Патология g белков вторичных мессенджеров. Механизм передачи сигнала вторичными мессенджерами

Вторичные мессенджеры распространяют сигналы между белками, которые находятся на определенном расстоянии друг от друга.

ЦАМФ и Са2+ представляют собой распространенные вторичные мессенджеры.

При передаче сигналов используются как белки, так и небольшие молекулы, обладающие характерными свойствами . Небольшие молекулы, которые функционируют как внутриклеточный сигнал, или вторичный мессенджер, имеют ряд преимуществ перед белками в качестве сигнального интермедиата. Небольшие молекулы быстро образуются и столь же быстро распадаются.

Поскольку они синтезируются быстро, они могут действовать в высоких концентрациях, так что их сродство к белкам-мишеням может быть невысоким. Низкое сродство позволяет малым молекулам моментально диссоциировать так, что передача сигнала может быть быстро прервана, когда свободные молекулы вторичного мессенджера распадаются или инактивируются.

Поскольку молекулы вторичного мессенджера невелики, они способны быстро распространяться по клетке, хотя во многих клетках существуют механизмы, препятствующие этому. Таким образом, при выработке быстрой реакции на сигнал, особенно связанной с преодолением расстояния, вторичные мессенджеры обладают рядом преимуществ перед белками.

Вторичные мессенджеры используются также, когда необходимо одновременно адресовать сигналы многим белкам-мишеням. Эти их преимущества часто компенсируют отсутствие у них каталитической активности и неспособность одновременно связывать несколько молекул.

На рисунке ниже представлены внутриклеточные вторичные мессенджеры , возникшие в клетках в ходе эволюции. Количество их невелико, что вызывает удивление. Некоторые представляют собой нуклеотиды, образовавшиеся из основных метаболических предшественников. Это цАМФ, цГМФ, ффГффф и циклоАДФ-рибоза. Прочие растворимые вторичные мессенджеры включают фосфорилированный сахар, инозитол-1,4,5-трифосфат (IP3) и двухвалентный ион Са2+, а также свободный радикал, окись азота (NO).

К вторичным мессенджерам липидной природы относятся диацилглицерин и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат, фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат, сфингозин-1-фосфат и фосфатидная кислота.

К числу первой из сигнальных молекул, описанной как вторичный мессенджер, относится цАМФ. Это название он получил потому, что цАМФ образуется в клетках животных как второй внутриклеточный сигнал, в ответ на действие многих внеклеточных гормонов, т. е. первых мессенджеров на пути передачи сигнала. цАМФ принимает участие в передаче информации различным регуляторным белкам у прокариот, грибов и в клетках млекопитающих (его присутствие у высших растений пока не доказано).

Активность аденилатциклазы , фермента который синтезирует цАМФ из АТФ, регулируется различными путями, в зависимости от организма, в котором она функционирует. У животных аденилатциклаза представляет собой интегральный белок плазматической мембраны, и ее множественные формы активируются при действии различных агентов. В клетках животных аденилатциклаза обычно активируется под действием Gs, который первоначально был описан как регулятор активности фермента. Некоторые ферменты грибов также активируются G-белками. Циклазы бактерий характеризуются более разнообразными системами регуляции активности.

цАМФ удаляется двумя способами. Он может выходить из клетки под действием АТФ-зависимого анионного насоса, но гораздо чаще гидролизуется представителями семейства фосфодиэстераз циклических нуклеотидов. Это большая группа белков, которые сами находятся под множественным регуляторным контролем.

Прототипом регулятора цАМФ у животных является цАМФ-зависимая протеинкиназа, однако вскоре после идентификации этого фермента у был обнаружен цАМФ-регулируемый фактор транскрипции, а в настоящее время известны и другие эффекторы. Система цАМФ остается прототипом сигнальной системы эукариот. Это выражается в том, что ее компоненты представляют собой почти все известные разновидности сигнальных молекул и демонстрируют все виды их взаимодействий: гормон, рецептор, G-белок, аденилатциклаза, протеинкиназа, фосфодиэстераза и выводящий насос.

Протеинкиназа РКА , активность которой стимулируется вторичным мессенджером, представляет собой тетрамер, состоящий из двух каталитических (С) и двух регуляторных (R) субъединиц. Субъединица R связывается с каталитической субъединицей посредством сайта связывания субстрата, и, таким образом, С поддерживается в неактивном состоянии. Каждая субъединица R связывает две молекулы циклического нуклеотида, т. е. четыре молекулы цАМФ на холофермент РКА. Когда сайты связывания оказываются заполненными, димер субъединиц R быстро диссоциирует, оставляя две высокоактивные свободные каталитичнеские субъединицы.

Сродство R к С в присутствии и в отсутствие цАМФ , различается примерно в 10 000 раз. Выраженный кооперативный характер связывания цАМФ приводит к очень крутому подъему кривой активации и к порогу, ниже которого существенной активации РКА не происходит. Таким образом, активность РКА резко возрастает в очень узком диапазоне концентрации цАМФ. РКА также регулируется за счет фосфорилирования петли активации. Фосфорилирование происходит одновременно с трансляцией и необходимо для сборки тетрамера R2C2.

В основном РКА представляют собой цитозольные белки и занимают в клетке специфические места, связываясь с каркасными структурами органелл (белки, закрепляющие А-киназу, или АКАР). Эти АКАР способствуют фосфорилированию мембранных белков, включающих GPCR, переносчики и ионные каналы. Они также обеспечивают локализацию РКА в других местах: в митохондриях, цитоскелете и в центросомах. АКАР часто содержат сайты связывания для таких регуляторных молекул, как фосфопротеинфосфатазы и другие протеинкиназы, которые необходимы для координации функционирования нескольких сигнальных путей и интеграции выходных сигналов.

Обычно РКА фосфорилируют субстраты с участием последовательности Arg-Arg-Xaa-Ser-гидрофобный остаток, которая у большой группы киназ узнает остатки основных аминокислот, расположенные перед сайтом фосфорилирования. РКА участвует в регуляции активности различных внутриклеточных белков, от ионных каналов до факторов транскрипции, и благодаря субстратной специфичности фермента, часто, на основании анализа первичной структуры белка, можно предсказать, является ли он субстратом для киназы.

РКА фосфорилирует Ser 133 в CREB, представляющем собой белок, связывающийся с цАМФ-зависимым элементом, который в основном обеспечивает влияние цАМФ на транскрипцию многих генов.

Подробности

Вторичные мессенджеры - это посредники, осуществляющие передачу сигнала с мембраны клетки в ядро. Это необходимо для запуска процессов, обеспечивающих эффект и реакцию на сигнал.

Рассмотрим механизмы реализации сигнала в эффекторных клетках висцеральных органов при активации рецепторов вегетативной нервной системы.

1. Сравнительная анатомическая характеристика эффекторного звена вегетативной нервной и двигательной систем.

2. Основные медиаторы вегетативной нервной системы.

3. Основные рецепторы вегетативной нервной системы.

Рецепторы вегетативной нервной системы относятся к двум суперсемействам мембранных рецепторов:

1. Семейство рецепторов, сопряженных с ионным каналом – канал-сопряженные рецепторы (Nn-холинорецептор).
2. G-сопряженные трансмембранные рецепторы или метаботропные рецепторы, активация которых приводит к образованию внутриклеточного вторичного посредника, запускающего каскадные реакции, приводящие к изменению метаболизма эффекторной клетки и активации или ингибированию ионных каналов (М-холинорецепторы, альфа-и-бета-адренорецептора).

Система мембранно-рецепторного взаимодействия является двухкомпонентной:

1. Активация рецепторов, путем взаимодействия физиологически активного вещества с рецептором.
2. Образование или вхождение внутриклеточных посредников (вторичных мессенджеров), которые полностью или в значительной мере воспроизводят эффекты физиологически активных веществ с помощью каскадных реакций.

Внутриклеточные посредники (вторичные мессенджеры) , опосредующие активацию адренергических и холинергических рецепторов на эффекторных клетках висцеральных органов:

• циклическая аденозинмонофосфорная каслота (цАМФ, cAMP).
• циклическая гуанозинмонофосфорная кислота (цГМФ, cGMP)
• инозитолтрифосфат (IP3)
• диацилглицерол (DAG)
• ион Са

4. Схематическое изображение Nn холинорецептора и механизм его работы.

Путь передачи сигнала --> Активация аденилатциклазы Gs

cAMP-зависимая протеинкиназа (PKA)

цАМФ связывается с регуляторной субъединицей PKA, изменяется ее конформация, это вызывает диссоциацию и отцепление от нее каталитической субъединицы---> протеинкиназа А активируется.

Для отсоединения каталитической субъединицы требуется более 2 молекул цАМФ

PKA - относится к классу Ser/Thr-киназ, является субстрат-специфичной, может запускать каскад фосфорилирования белков (он поддается регуляции).

5. Основные классы G белков млекопитающих.

6. Эффекты активации бета1- и-бета2-адренорецепторов в кардиомиоцитах.

7. Роль разных типов АКАР во внутриклеточной локализации протеинкиназы А и других молекул.

Материал из Википедии - свободной энциклопедии

Вторичные посредники , или «вторичные мессенджеры » - это внутриклеточные сигнальные молекулы, высвобождаемые в тех или иных внутриклеточных сигнальных каскадах в ответ на стимуляцию тех или иных рецепторов и вызванную ею активацию первичных эффекторных белков . Вторичные посредники, в свою очередь, приводят к активации вторичных эффекторных белков. Это, в свою очередь, запускает каскад тех или иных физиологических изменений, которые могут быть важны для обеспечения таких важных физиологических процессов, как рост, развитие и дифференцировка клеток, активация деления клетки , транскрипция или наоборот угнетение транскрипции тех или иных генов , биосинтез тех или иных белков, выделение ею гормонов , нейромедиаторов или цитокинов соответственно типу клетки, изменение биоэлектрической активности клетки, миграция клеток, обеспечение их выживаемости или, наоборот, индукция апоптоза . Вторичные посредники являются инициирующими элементами во множестве внутриклеточных сигнальных каскадов. Вследствие всего этого вторичные посредники играют очень важную роль в жизни клетки, а грубое нарушение работы любой из систем вторичных посредников оказывает неблагоприятное воздействие на клетку (например, может привести к её опухолевой трансформации или наоборот к апоптозу).

Вторичные посредники, как правило, являются малыми небелковыми молекулами. Важнейшие примеры молекул вторичных посредников (но не ограничивающиеся ими) включают в себя циклический АМФ , циклический ГМФ , инозитолтрифосфат , диацилглицерин , кальций , оксид азота (II) . Клетка выделяет (или, наоборот, уменьшает выделение) тех или иных вторичных посредников в ответ на воздействие тех или иных внеклеточных сигнальных молекул - так называемых «первичных сигнальных молекул» или «первичных мессенджеров». Первичными сигналами могут являться, например, те или иные гормоны (пептидные, моноаминовые и другие), нейромедиаторы, цитокины и др. Поскольку первичные мессенджеры обычно являются высоко гидрофильными молекулами (как, например, адреналин или серотонин), или достаточно крупными полипептидными молекулами (как окситоцин и тем более инсулин), то они не могут преодолеть фосфолипидный бислой мембраны клетки, для того, чтобы непосредственно инициировать каскад тех или иных внутриклеточных физиологических изменений. Это функциональное ограничение и вынудило клетки эволюционным путём приобрести механизмы трансмембранной передачи внеклеточных сигналов внутрь клетки, основывающиеся на существовании цепочки «рецептор для внеклеточного сигнала -> первичный эффектор -> вторичный посредник (вторичный мессенджер) -> вторичный эффектор -> дальнейшие сигнальные каскады». Важной возможностью, встроенной в эту систему передачи сигнала, является то, что на каждом этапе передачи сигнала внутрь клетки первичный сигнал подвергается многократному усилению, амплификации (одна молекула первичного сигнала и соответственно активация одного первичного эффектора приводит к высвобождению множества молекул вторичного посредника, такого, как цАМФ, а множество молекул мультиспецифичных и мультицикличных вторичных эффекторов, таких, как протеинкиназа A , активированных при участии этого вторичного посредника, приводят к фосфорилированию и соответственно угнетению или активации ещё большего множества разнообразных белков). Другой пример - сигнал Ras.GTP связывается с MAP-киназой , что приводит к аллостерической активации целого ряда факторов пролиферации и индукции митоза, таких, как Myc и CREB .

Эрл Сазерленд впервые открыл систему вторичных посредников, за что получил в 1971 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Эрл Сазерленд заметил, что адреналин стимулирует печень к образованию глюкозы из гликогена (процесс, называемый гликогенолизом), однако это происходит не непосредственно при воздействии адреналина на клетку, а при посредничестве цАМФ (то есть одного лишь действия адреналина на клетку недостаточно для того, чтобы запустить процесс глюконеогенеза - для этого сначала должен произойти ряд внутриклеточных событий, а для того, чтобы они могли произойти, в клетке должен выполняться ряд предварительных условий для инициирования каскада передачи сигнала, в частности иметься доступная, не заблокированная, аденилатциклаза). Он показал, что адреналин вызывает сначала увеличение концентрации внутриклеточного цАМФ, а уже затем (в результате запуска каскада внутриклеточных событий) образование гликогена из глюкозы. Он также смог показать, что если заблокировать аденилатциклазу и тем самым предотвратить вызываемое адреналином увеличение концентрации внутриклеточного цАМФ, то адреналин не оказывает действия (не вызывает образования гликогена из глюкозы). Механизм был позже исследован в деталях Мартином Родбеллом и Альфредом Гилманом, которые за это также получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии в 1994 году .

Вторичные посредники могут быть синтезированы и активированы при помощи тех или иных ферментов , например, циклаз (аденилатциклаза , гуанилатциклаза), которые синтезируют циклические нуклеотиды цАМФ и цГМФ соответственно, или синтазы оксида азота , которая синтезирует оксид азота (II) , или фосфолипазы C , которая синтезирует диацилглицерин и инозитолтрифосфат , или же при помощи открытия или закрытия ионных каналов клетки, которые позволяют вход в клетку или выход из клетки тех или иных ионов, как, например, это происходит при передаче сигнала при помощи ионов кальция . Эти малые молекулы вторичных посредников связываются со вторичными эффекторными белками, в частности активируют протеинкиназы, открывают и закрывают ионные каналы и т. д., что в свою очередь запускает дальнейший внутриклеточный сигнальный каскад вплоть до эффекторов N-го порядка.

Типы молекул вторичных посредников

Существуют три основных типа молекул вторичных посредников:

1. Гидрофобные молекулы: нерастворимые в воде молекулы, такие, как диацилглицерин и фосфатидилинозитол, которые связываются с мембранами клетки и диффундируют с цитоплазматической мембраны клетки по межмембранным пространствам на внутренние клеточные мембраны, включая мембрану ядра и ядрышка, где они могут «добраться» и воздействовать на мембранно-связанные вторичные эффекторные белки;
2. Гидрофильные молекулы: водорастворимые молекулы, такие, как цАМФ , цГМФ , инозитолтрифосфат , кальций , которые распределяются в водной среде цитоплазмы клетки;
3. Газы : оксид азота (II) , оксид углерода (II) , сероводород , которые могут как диффундировать в цитоплазме клетки, так и преодолевать клеточные мембраны.

Общие свойства молекул вторичных посредников

Внутриклеточные вторичные посредники имеют некоторые общие для них всех свойства:

1. Они могут быть очень быстро синтезированы и выделены и так же быстро удалены или обезврежены при помощи специфических каталитических ферментов или ионных каналов;
2. Некоторые из них, такие, как ионы кальция, могут храниться про запас в специализированных органеллах (гранулах или вакуолях) и быстро высвобождаться - и так же быстро связываться и транспортироваться - при необходимости.
3. Их продукция и выделение, как и их удаление, уничтожение или обезвреживание, находится под жёстким контролем внутриклеточных систем обратной связи, не допускающих чрезмерного усиления или чрезмерной продолжительности поступающего извне сигнала и предотвращающих, в нормальных условиях, самоповреждение клетки в процессе обработки сигнала.
4. Их продукция и выделение, как и их удаление, уничтожение или обезвреживание, может быть ограничено во времени и пространстве, что позволяет клетке локализовать в пространстве (в той или иной части клетки) и ограничить во времени процессы передачи сигнала.

Общие механизмы систем вторичных посредников

В каждой клетке существует несколько систем вторичных посредников, в частности система циклического АМФ , фосфатидилинозитоловая система (диацилглицерин и инозитолтрифосфат), система арахидоновой кислоты , система оксида азота , система кальция , система циклического ГМФ и другие, однако все они очень похожи по общему устройству механизма, несмотря на то, что вовлечённые в реализацию их эффектов эндогенные вещества и общие эффекты их активации могут очень различаться.

В большинстве случаев всё начинается с того, что тот или иной внеклеточный лиганд-агонист связывается со специфическим сайтом (доменом связывания лиганда) на трансмембранном рецепторном белке. Связывание лиганда с этим сайтом рецептора приводит к изменению его пространственной конфигурации. Это изменение пространственной конфигурации рецептора может привести к изменению его активности и к запуску того или иного первичного эффектора. Результатом действия первичного эффектора является синтез и выделение (или, наоборот, угнетение синтеза) тех или иных вторичных посредников, то есть генерация вторичного сигнала (вторичного месседжа, будь то положительный месседж - синтез вторичного посредника, или отрицательный месседж - угнетение синтеза вторичного посредника).

Например, в случае с G-белок-связанными рецепторами, конформационное изменение, которое происходит при связывании лиганда с рецептором, приводит к тому, что специфический внутриклеточный домен рецептора приобретает способность к связыванию с G-белком. G-белок называется так по ГДФ и ГТФ , которые он способен связывать. G-белок гидрофобен и поэтому связан с внутренней мембраной клетки, что облегчает его связывание с трансмембранными рецепторами. Он состоит из трёх субъединиц: α, β и γ. G-белок является передатчиком и трансформатором сигнала от рецептора внутрь клетки.

Когда G-белок связывается с активированным рецептором, он приобретает способность к обмену ГДФ (гуанозиндифосфата), связанного с его α-субъединицей, на ГТФ (гуанозинтрифосфат). После того, как этот обмен произойдёт, α-субъединица G-белка становится способной к разрыву связи с β- и γ-субъединицами. Все три субъединицы при этом остаются мембранно-связанными. Будучи теперь, после разрыва связи с β- и γ-субъединицами, способной к диффузии вдоль внутреннего слоя клеточной мембраны, α-субъединица в конце концов в процессе этого движения сталкивается с другим мембранным белком - так называемым «первичным эффектором», которым в случае G-белка обычно оказывается аденилатциклаза.

В результате этого взаимодействия α-субъединицы G-белка с первичным эффектором, тем или иным образом изменяется - в зависимости от типа α-субъединицы (ингибиторной или стимулирующей) - ферментативная активность первичного эффекторного белка. В результате первичный эффекторный белок производит вторичный сигнал, которым является соответственно уменьшение или увеличение продукции того или иного вещества из субстрата его ферментативной активности. Для аденилатциклазы субстратом является АТФ , а конечным продуктом реакции - циклический АМФ. Для, например, фосфолипазы С - субстратом является фосфатидилинозитол, а продуктом реакции - диацилглицерин и инозитолтрифосфат. Для синтазы оксида азота субстратом является L-аргинин , а продуктом реакции - оксид азота. Эти продукты реакции и называются вторичными посредниками, в то время как лиганд-агонист рецептора называется первичным сигналом или первичным мессенджером. Далее вторичный посредник (или вторичные посредники, если их несколько) могут диффундировать в цитоплазму клетки или в межмембранные пространства, в зависимости от гидрофильности или липофильности, тем самым эффективно передавая (многократно усиленный) сигнал внутрь клетки. В клетке эти вторичные посредники, в свою очередь, активируют различные так называемые «вторичные эффекторы» (например, в случае цАМФ это прежде всего цАМФ-зависимая протеинкиназа А, в случае инозитолтрифосфата - прежде всего протеинкиназа C; мишеней для воздействия может быть несколько или даже много). А вторичные эффекторы запускают дальнейший каскад нисходящих эффекторных реакций. Конечные эффекты зависят от типа рецептора и G-белка (стимулирующий или ингибирующий) и от конкретной системы вторичных посредников и вторичных эффекторов.

В то же время β- и γ-субъединицы G-белка способны активировать или угнетать (в зависимости от типа G-белка) добавочные сигнальные пути, например, GIRK (входящие однонаправленные каналы ионов калия) или фосфолипазу C, или синтазу оксида азота. Таким образом, один и тот же рецептор способен активировать сразу несколько систем вторичных посредников и производить «кросс-общение» с сигнальными путями, считающимися более характерными для других типов рецепторов.

Ионы кальция являются одним из важных типов вторичных посредников, которые ответственны за осуществление множества важных физиологических функций, таких, как сокращение мышц, оплодотворение, выделение нейромедиаторов. Ионы кальция в норме связаны со специальными белками и/или хранятся в специальных внутриклеточных компартментах (в частности, в эндоплазматическом ретикулуме), откуда могут быть быстро высвобождены в процессе передачи сигнала. Фермент фосфолипаза C (первичный эффектор) продуцирует вторичные посредники диацилглицерин и инозитолтрифосфат, что приводит к повышению проницаемости каналов ионов кальция. Активный G-белок открывает кальциевые каналы клетки, что приводит к входящему току ионов кальция. Другой вторичный посредник, также являющийся продуктом фосфолипазы C, диацилглицерин, активирует протеинкиназу C, которая способствует активации аденилатциклазы и накоплению цАМФ (ещё одного вторичного посредника).

Примеры

Напишите отзыв о статье "Вторичные посредники"

Примечания

Ссылки

• Kimball, J. . Проверено 10 февраля 2006.

Отрывок, характеризующий Вторичные посредники

В начале августа дело Элен совершенно определилось, и она написала своему мужу (который ее очень любил, как она думала) письмо, в котором извещала его о своем намерении выйти замуж за NN и о том, что она вступила в единую истинную религию и что она просит его исполнить все те необходимые для развода формальности, о которых передаст ему податель сего письма.
«Sur ce je prie Dieu, mon ami, de vous avoir sous sa sainte et puissante garde. Votre amie Helene».
[«Затем молю бога, да будете вы, мой друг, под святым сильным его покровом. Друг ваш Елена»]
Это письмо было привезено в дом Пьера в то время, как он находился на Бородинском поле.

Во второй раз, уже в конце Бородинского сражения, сбежав с батареи Раевского, Пьер с толпами солдат направился по оврагу к Князькову, дошел до перевязочного пункта и, увидав кровь и услыхав крики и стоны, поспешно пошел дальше, замешавшись в толпы солдат.
Одно, чего желал теперь Пьер всеми силами своей души, было то, чтобы выйти поскорее из тех страшных впечатлений, в которых он жил этот день, вернуться к обычным условиям жизни и заснуть спокойно в комнате на своей постели. Только в обычных условиях жизни он чувствовал, что будет в состоянии понять самого себя и все то, что он видел и испытал. Но этих обычных условий жизни нигде не было.
Хотя ядра и пули не свистали здесь по дороге, по которой он шел, но со всех сторон было то же, что было там, на поле сражения. Те же были страдающие, измученные и иногда странно равнодушные лица, та же кровь, те же солдатские шинели, те же звуки стрельбы, хотя и отдаленной, но все еще наводящей ужас; кроме того, была духота и пыль.
Пройдя версты три по большой Можайской дороге, Пьер сел на краю ее.
Сумерки спустились на землю, и гул орудий затих. Пьер, облокотившись на руку, лег и лежал так долго, глядя на продвигавшиеся мимо него в темноте тени. Беспрестанно ему казалось, что с страшным свистом налетало на него ядро; он вздрагивал и приподнимался. Он не помнил, сколько времени он пробыл тут. В середине ночи трое солдат, притащив сучьев, поместились подле него и стали разводить огонь.
Солдаты, покосившись на Пьера, развели огонь, поставили на него котелок, накрошили в него сухарей и положили сала. Приятный запах съестного и жирного яства слился с запахом дыма. Пьер приподнялся и вздохнул. Солдаты (их было трое) ели, не обращая внимания на Пьера, и разговаривали между собой.
– Да ты из каких будешь? – вдруг обратился к Пьеру один из солдат, очевидно, под этим вопросом подразумевая то, что и думал Пьер, именно: ежели ты есть хочешь, мы дадим, только скажи, честный ли ты человек?
– Я? я?.. – сказал Пьер, чувствуя необходимость умалить как возможно свое общественное положение, чтобы быть ближе и понятнее для солдат. – Я по настоящему ополченный офицер, только моей дружины тут нет; я приезжал на сраженье и потерял своих.
– Вишь ты! – сказал один из солдат.
Другой солдат покачал головой.
– Что ж, поешь, коли хочешь, кавардачку! – сказал первый и подал Пьеру, облизав ее, деревянную ложку.
Пьер подсел к огню и стал есть кавардачок, то кушанье, которое было в котелке и которое ему казалось самым вкусным из всех кушаний, которые он когда либо ел. В то время как он жадно, нагнувшись над котелком, забирая большие ложки, пережевывал одну за другой и лицо его было видно в свете огня, солдаты молча смотрели на него.
– Тебе куды надо то? Ты скажи! – спросил опять один из них.
– Мне в Можайск.
– Ты, стало, барин?
– Да.
– А как звать?
– Петр Кириллович.
– Ну, Петр Кириллович, пойдем, мы тебя отведем. В совершенной темноте солдаты вместе с Пьером пошли к Можайску.
Уже петухи пели, когда они дошли до Можайска и стали подниматься на крутую городскую гору. Пьер шел вместе с солдатами, совершенно забыв, что его постоялый двор был внизу под горою и что он уже прошел его. Он бы не вспомнил этого (в таком он находился состоянии потерянности), ежели бы с ним не столкнулся на половине горы его берейтор, ходивший его отыскивать по городу и возвращавшийся назад к своему постоялому двору. Берейтор узнал Пьера по его шляпе, белевшей в темноте.
– Ваше сиятельство, – проговорил он, – а уж мы отчаялись. Что ж вы пешком? Куда же вы, пожалуйте!
– Ах да, – сказал Пьер.
Солдаты приостановились.
– Ну что, нашел своих? – сказал один из них.
– Ну, прощавай! Петр Кириллович, кажись? Прощавай, Петр Кириллович! – сказали другие голоса.
– Прощайте, – сказал Пьер и направился с своим берейтором к постоялому двору.
«Надо дать им!» – подумал Пьер, взявшись за карман. – «Нет, не надо», – сказал ему какой то голос.
В горницах постоялого двора не было места: все были заняты. Пьер прошел на двор и, укрывшись с головой, лег в свою коляску.

Едва Пьер прилег головой на подушку, как он почувствовал, что засыпает; но вдруг с ясностью почти действительности послышались бум, бум, бум выстрелов, послышались стоны, крики, шлепанье снарядов, запахло кровью и порохом, и чувство ужаса, страха смерти охватило его. Он испуганно открыл глаза и поднял голову из под шинели. Все было тихо на дворе. Только в воротах, разговаривая с дворником и шлепая по грязи, шел какой то денщик. Над головой Пьера, под темной изнанкой тесового навеса, встрепенулись голубки от движения, которое он сделал, приподнимаясь. По всему двору был разлит мирный, радостный для Пьера в эту минуту, крепкий запах постоялого двора, запах сена, навоза и дегтя. Между двумя черными навесами виднелось чистое звездное небо.
«Слава богу, что этого нет больше, – подумал Пьер, опять закрываясь с головой. – О, как ужасен страх и как позорно я отдался ему! А они… они все время, до конца были тверды, спокойны… – подумал он. Они в понятии Пьера были солдаты – те, которые были на батарее, и те, которые кормили его, и те, которые молились на икону. Они – эти странные, неведомые ему доселе они, ясно и резко отделялись в его мысли от всех других людей.
«Солдатом быть, просто солдатом! – думал Пьер, засыпая. – Войти в эту общую жизнь всем существом, проникнуться тем, что делает их такими. Но как скинуть с себя все это лишнее, дьявольское, все бремя этого внешнего человека? Одно время я мог быть этим. Я мог бежать от отца, как я хотел. Я мог еще после дуэли с Долоховым быть послан солдатом». И в воображении Пьера мелькнул обед в клубе, на котором он вызвал Долохова, и благодетель в Торжке. И вот Пьеру представляется торжественная столовая ложа. Ложа эта происходит в Английском клубе. И кто то знакомый, близкий, дорогой, сидит в конце стола. Да это он! Это благодетель. «Да ведь он умер? – подумал Пьер. – Да, умер; но я не знал, что он жив. И как мне жаль, что он умер, и как я рад, что он жив опять!» С одной стороны стола сидели Анатоль, Долохов, Несвицкий, Денисов и другие такие же (категория этих людей так же ясно была во сне определена в душе Пьера, как и категория тех людей, которых он называл они), и эти люди, Анатоль, Долохов громко кричали, пели; но из за их крика слышен был голос благодетеля, неумолкаемо говоривший, и звук его слов был так же значителен и непрерывен, как гул поля сраженья, но он был приятен и утешителен. Пьер не понимал того, что говорил благодетель, но он знал (категория мыслей так же ясна была во сне), что благодетель говорил о добре, о возможности быть тем, чем были они. И они со всех сторон, с своими простыми, добрыми, твердыми лицами, окружали благодетеля. Но они хотя и были добры, они не смотрели на Пьера, не знали его. Пьер захотел обратить на себя их внимание и сказать. Он привстал, но в то же мгновенье ноги его похолодели и обнажились.

Каждый организм подвергается многочисленным воздействиям. Эти воздействия можно подразделить на две большие группы: витальные - непосредственно влияющие на жизнеспособность (например, смертельная травма, причиненная хищником), и сигнальные - несущие информацию о внешней среде. Очевидно, что на многие сигналы необходимо реагировать, т.е. организм должен выработать определенный биологический ответ.

Общую схему формирования биологического ответа можно представить в виде трех последовательных этапов. На первом этапе происходит восприятие сигнала конкретным рецепторным белком, имеющим высокую специфичность к данному сигналу. Обнаружив сигнал, рецептор изменяет конформацию и тем самым извещает организм о наличии воздействия. Воспринятый сигнал необходимо преобразовать и передать в преобразованном виде на соответствующие структуры. Данный этап называют трансдукцией сигнала . Как правило, его осуществляют специальные белки (белки-посредники), а также различные вспомогательные молекулы и ионы. Существуют разные механизмы трансдукции (за счет либо синтеза, либо активации белков-посредников), но в конечном итоге сигнал достигает необходимых структур и приводит к запуску третьего, последнего этапа, т.е. к непосредственной реализации биологического ответа .

Различают 2 типа биологических ответов в зависимости от скорости формирования:

В частности, процессы каскадной активации белков могут осуществляться в организме очень быстро (иногда всего лишь за тысячные доли секунды) и поэтому обусловливают быстрые биологические ответы. Между тем каскады с использованием транскрипционных факторов требуют достаточно длительных промежутков времени (нескольких минут, часов или даже дней) и в итоге приводят к медленным биологическим ответам.

Быстрые биологические ответы реализуются за счет нервной системы. Гуморальная система – система медленных биологических ответов.

Молекулярные механизмы функционирования нервной системы тесно связаны с формированием и проведением нервных импульсов.

Исходной причиной, лежащей в основе формирования импульса, является восприятие нейроном определенного сигнала. Эту функцию выполняют молекулы соответствующего рецептора, расположенные, как правило, на наружной мембране нейрона. Обнаружив сигнал, рецепторы изменяют свою конформацию и тем самым воздействуют на соседние ионные каналы, заставляя их перейти из закрытого состояния в открытое.

Механизмы такого воздействия могут быть разными. В некоторых случаях (например, в чувствительных нейронах, обеспечивающих восприятие тепловых или механических сигналов) сами рецепторы одновременно являются и ионными каналами, поэтому активация данных рецепторных белков напрямую приводит к значительной деполяризации мембраны и в результате - практически к мгновенному формированию импульса. Такие рецепторы принято называть ионотропными. Но чаще всего между рецепторами и ионными каналами функционируют достаточно сложные каскады посредников.

Наиболее распространенные варианты подобных каскадов:

Несмотря на многочисленные нюансы, эти каскады организованы по сходному молекулярному принципу. В них участвуют следующие «наборы» компонентов:

рецепторы , насквозь пронизывающие наружную мембрану;

G-белки , расположенные на внутренней стороне мембраны и активируемые в результате изменения конформации рецепторов;

Фермент, активность которого регулируется G-белками. В одном варианте каскада это аденилатциклаза , в другом - фосфолипаза С или D;

вторичные мессенджеры , т.е. небольшие регуляторные молекулы, служащие внутриклеточными переносчиками информации о сигнале. Они способствуют дальнейшей передаче и амплификации сигнала и характеризуются следующими свойствами: имеют небольшую молекулярную массу и с высокой скоростью диффундируют в цитоплазме; быстро расщепляются и быстро удаляются из цитоплазмы. К ним относится циклический аденозинмонофосфат (сокращенно - цАМФ), синтез которого обеспечивается аденилатциклазой из АТФ, находящихся в цитоплазме, а также инозитолтрифосфат и диацилглицерол, образуемые за счет активности фосфолипазы из молекулярных компонентов наружной мембраны. Появление цАМФ в цитоплазме должно быть импульсным, поэтому излишки данного вторичного мессенджера уничтожаются специальным ферментом - фосфодиэстеразой, активизируемой Са2+-зависимой протеинкиназой Нужно отметить, что появление в клетке инозитолтрифосфата приводит к выбросу Са2+ из эндоплазматической сети, и эти ионы, быстро диффундируя по всей цитоплазме, тоже становятся важными вторичными мессенджерами;

белки, активируемые под действием вторичных мессенджеров . Это особые ионные каналы , обеспечивающие начальную стадию деполяризации мембраны. Кроме того, это определенные протеинкиназы, активно участвующие в регуляции последующих процессов за счет фосфорилирования различных мембранных белков.

Активация одной единственной молекулы рецептора приводит к едва ощутимому изменению потенциала. Между тем для того, чтобы открылись натриевые каналы (а без этого импульс принципиально не может сформироваться), необходима довольно существенная деполяризация мембраны: как правило, не менее чем на 20 мВ. И если воспринятый сигнал недостаточно интенсивен, т.е. активирует слишком мало молекул рецептора, возникшее изменение не достигает необходимого порога и быстро компенсируется различными ионными насосами. В результате мембрана возвращается к первоначальному состоянию, и выработки нервного импульса не происходит.

Казалось бы, данный принцип функционирования нейронов (он получил название «все или ничего») в корне противоречит тому общеизвестному факту, что организм не только распознает наличие сигналов, но и способен оценивать их интенсивность. Однако в действительности никакого противоречия нет. Взаимодействие между сигналом и молекулами рецептора, как и любые другие молекулярные взаимодействия, строго подчиняется статистическим (т.е. вероятностным) закономерностям. Это значит, что при действии сигнала фиксированной силы существует определенная вероятность формирования импульса. Чем мощнее сигнал, тем эта вероятность выше. Соответственно, чем выше интенсивность воспринимаемого сигнала, тем чаще нейрон вырабатывает нервные импульсы. Именно это и служит оценкой интенсивности сигнала.

Цитоскелет, помимо опорной и локомоторной функции, осуществляет и внутриклеточное перемещение органоидов, включений, секреторных гранул. Обеспечивает прикрепление клеток друг к другу (с помощью десмосом) и межклеточному веществу, участвует в передаче сигнала от мембранных рецепторов внутрь клетки.

Нарушение функции цитоскелета может быть следствием :

· энергодефицита, так как он совершает свою механическую работу за счет расщепления АТФ и ГТФ. Наблюдается угнетение актинмиозиновой (в микрофиламентах) или тубулин-динеиновой (в микротрубочках) скользящих систем. Например, при сахарном диабете развивается синдром «ленивых фагоцитов», характеризующийся замедлением хемотаксиса и снижением фагоцитарной активности данных клеток. И происходит это, как раз из-за нарушения энергообразования (уменьшается поступление глюкозы в клетки). В результате – течение сахарного диабета осложняется иммунодефицитом.

Значительные нарушения цитосклелета наблюдаются при выраженной гипоксии, отмечающееся при этом набухание клеток, сопровождается отсоединением плазматической мембраны от элементов цитоскелета. Например, острая ишемия миокарда характеризуются отсоединением сарколеммы кардиомиоцитов от промежуточных филаментов. В результате снижается механическая плотность клеток;

· нарушения полимеризации и деполимеризации компонентов цитоскелета. Они могут быть наследственными , как например, при синдроме Чедиака-Хигаши . Он характеризуется нарушением полимеризации микротрубочек цитоскелета, отсюда, замедление слияния фагосом с лизосомами в фагоцитах и угнетение киллерного эффекта НК-лимфоцитов (натуральных киллеров). Клинически синдром проявляется частыми и длительными инфекционными заболеваниями, наиболее часто гноеродной природы; нарушением хемотаксиса лейкоцитов и их выхода из костного мозга. Неврологическая симптоматика (нистагм, умственная отсталость, периферическая нейропатия) сопровождающая развитие синдрома, может быть объяснена так же дефектами цитоскелета нейронов.

Приобретенные нарушения полимеризации и деполиризации цитоскелета встречаются чаще. Есть ряд токсинов, избирательно повреждающих цитоскелет. Цитохалазины вызывают деполимеризацию, а фаллодин (токсин бледной поганки) – полимеризацию актина . Колхицин угнетает полимеризацию, а таксол – деполимеризацию микротрубочек. При злокачественной трансформации клетки, один из онкобелков вызывает необратимое фосфорилирование цитоскелетного белка винкулина (он в норме принимает участие в прикреплении клетки к межклеточному веществу). Поэтому злокачественные клетки свободно отсоединяются от межклеточного вещества и мигрируют в другие органы и ткани. Это считается одним из важных механизмов способности опухолевых клеток к метастазированию;

· структурных нарушений, что характерно при поражении клеток рядом вирусов . Например, реовирусы (оспенный вирус и др.) взаимодействуют непосредственно со структурами цитоскелета. Они способны вызывать разрыв винтиновых промежуточных филаментов, изменения тубулина микротрубочек и слияние клеток. В результате действия данных вирусов может отмечаться угнетение функции ресничек дыхательного эпителия (нарушается работа мукоцилиарного клиренса), активности фагоцитов и образование многоядерных гигантских клеток;

· формирования иммунопатологических механизмов. При этом виде повреждения цитоскелета большое значение имеют выше указанные вирусы. Они содержат специфические рецепторы к белкам цитоскелета. Формирующийся организмом иммунный ответ против вырусных антигенов может сопровождаться появлением аутоантител, копирующих способность вируса связываться (реагировать) с элементами цитоскелета. В связи с этим, многие вирус-индуцированные заболевания продолжаются как аутоиммунные, т. е. сопровождаются появлением аутоантител к фрагментам цитоскелета. Например, вирусный гепатит С . Он инициируется данным вирусом, но его дальнейшее, волнообразное течение поддерживается синтезом аутоантител к белкам цитоскелета – кератину и актину.

· качественные и количественные нарушения управляющих агентов (патология сигнализации);

· нарушения рецепции сигналов;

· нарушения функционирования пострецепторных посредниковых механизмов (пострецепторного передатчика);

· дефекты клеточных адаптационных программ.

Рис.11. Типы информационных нарушений, лежащих в основе болезней. Клетки - программные системы, дающие адаптивные ответы в рамках генетических стереотипов. Болезнь наступает из-за нарушения сигнализации, рецепции, пострецепторного сопряжения, работы исполнительного аппарата и дефектов программы. Ошибки программы – технические дефекты, несоответствие программы ситуации – технологические дефекты (по, 1999г.).

Патология сигнализации . Все химические регуляторные вещества (сигналы) распределены на следующие группы: гормоны, медиаторы, антитела, субстраты и ионы. Причиной заболевания может быть избыток , недостаток и мимикрия (от англ. mimicry – подражание, маскировка) сигнала (ошибочное восприятие одного сигнала вместо другого).

Избыток управляющего сигнала . Он заставляет клетку излишне интенсивно или длительно функционировать. Например, повышенное содержание в крови глюкокортикоидов (синдром Иценко-Кушинга ) вынуждает клетки усиленно эксплуатировать программы метаболической регуляции. Вследствие этого усиливается липогенез и глюконеогенез, развивается отрицательный азотистый баланс, метаболический алкалоз. Могут даже стимулироваться механизмы клеточной гибели (апоптоз ), что приведет, например, к иммунодефициту (гибель лимфоидных клеток). Повышение титра аутоантител инициирует развитие аутоиммунных заболеваний, хотя их низкие концентрации отмечаются у совершенно здоровых людей, в норме они участвуют в регуляции роста и функций клеток.

Недостаток управляющего сигнала . Отсутствие или нехватка сигнальных молекул характеризуется тем, что клетка не может активировать ту или иную программу ответа, необходимую для ее нормальной жизнедеятельности в конкретной ситуации. Например, при снижении синтеза инсулина поджелудочной железой уменьшается поступление глюкозы в инсулинзависимые органы (инсулинзависимый сахарный диабет ). Недостаток белка (управляющий агент – субстрат) способствует развитию «квашиор » – заболеванию, вызванному дефицитом экзогенного белка и проявляющегося задержкой роста, гипопротеинемией, жировым перерождения печени и др.

Мимикрия управляющего сигнала . Возникает при ситуациях, когда клеточный рецептор, отвечающий за активацию той или иной программы «ошибочно» реагирует не со «своей» сигнальной молекулой. Наиболее часто мимикрия связана с выработкой аутоантител, иммунологически копирующих ряд гормонов или медиаторов и способных реагировать с их рецепторами («иммунологический имидж» сигнала). Например, Базедова болезнь (диффузный токсический зоб) характеризуется усиленным синтезом гормонов щитовидной железы. Нередко гиперфункция железы объясняется не активирующим влиянием на нее физиологического стимулятора – тиреотропного гормона (сигнальная молекула – ТТГ), а его иммунологической копии – LАТS (длительно действующий стимулятор щитовидной железы). LАТS – аутоантитело (IgG) к рецепторам для ТТГ, при взаимодействии с которыми, тиреоциты повышают свою активность. Происходит это на фоне нормальной или даже сниженной концентрации тиреотропного гормона гипофиза в крови у данных больных. Аминокислотный дисбаланс (при печеночной недостаточности ) приводит к синтезу ложных нейротронсмиттеров (сигнальные молекулы в ЦНС) – β-фенилэтиламина и октопамина . По структуре они сходны с допамином и норадреналином (истинные нейротрансмиттеры), но значительно превосходят их в активности. Отсюда, вытесняя истинные лиганды с их рецепторов, ложные сигнальные молекулы блокируют постсинаптическую передачу, что ведет к развитию патологии (извращения сна и бодрствования, хлопающему тремору и др.).

Отсутствие патологии сигнализации не всегда гарантирует ответ клетки должным образом, и, одной из причин этого, может служить нарушение восприятия рецепторами клетки своих управляющих агентов.

Патология рецепции сигналов . Нарушения данного звена передачи информации объясняется:

· увеличением или уменьшением количества рецепторов;

· изменением чувствительности рецепторов;

· нарушениями конформации рецепторных макромолекул.

Они могут быть наследственными и приобретенными . В качестве примера наследственной недостаточности рецепторов можно привести семейную наследственную гиперхолестеринемию . Ее патогенез связан с дефектом рецептора, отвечающего за распознавание клетками эндотелия сосудов белкового компонента липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП). В норме, с помощью данного рецептора (апопротеина В):

· регулируется поступление ЛПНП и ЛПОНП в клетки кровеносных сосудов;

· предотвращается их перегрузка холестерином, снижается синтез собственного холестерина, активируется его этерификация и увеличивается выведение холестерина из клетки.

При дефекте гена, контролирующего синтез апопротеина В, холестеринсодержащие вещества все равно поступают в клетку. Однако, выше описанная защитная метаболическая программа практически не работает; в клетке накапливается холестерин, и, в конечном итоге формируется картина атеросклеротического поражения кровеносных сосудов.

Приобретенная патология клеточных рецепторов наблюдается значительно чаще наследственной. Известны различные химические соединения (лиганды-антогонисты) препятствующие взаимодействию с рецепторами «своих» управляющих агентов. Например, у некоторых больных с гипо - и апластическими анемиями выявляются антитела к рецепторам стволовых клеток. Значительно изменяется характеристика клеточных рецепторов при нарушении структуры липидного слоя мембраны клеток (см. выше).

Патология пострецепторных передаточных механизмов . Нормальное функционирование двух первых этапов доставки информации еще не дают возможности клетки включать ту или иную адаптационную программу. Местом их инициации является ядро или цитоплазма, куда и доставляется управляющий сигнал с помощью каскадного механизма ферментативных реакций.

В зависимости от полярных свойств управляющих агентов, они подразделяются на две группы:

· полярные или гидрофильные сигнальные молекулы – белки, пептиды, производные аминокислот (кроме тиреоидных гормонов). Они не растворяются в жирах.

· неполярные или гидрофобные сигнальные молекулы – стероиды, производные жирных кислот, тиреоидные гормоны. Жирорастворимы.

Данное разделение первичных мессенджеров имеет принципиальное значение и связано в первую очередь с механизмами их действия на клетку-мишень.

Для каждой сигнальной молекулы, не растворяющейся в жирах , имеется свой мембранный рецептор (R, рис. 12). Возбуждение рецептора соответствующим лигандом ведет к изменению концентрации в клетке определенного внутриклеточного посредника (вторичного месенджера, Х, рис. 12).

Гормон

Рис. 12. Общая схема действия полярных (гидрофильных) гормонов

В настоящее время наиболее изученными из них являются: циклический аденозинмонофосфат (ц. АМФ), циклический гуанозинмонофосфат (ц. ГМФ), диацилглицерол (ДАГ), инозитолтрифосфат (ИТФ), Са2+, Rаs-белок и др. Концентрация вторичных мессенджеров определяется активностью ключевых ферментов их образования (Е1) или инактивации (Е2) (рис. 12). Е1 и Е2 находятся под мембраной (мембраносвязанные белки, периферические белки). Поэтому, возбуждение рецепторов должно сказываться на активности одного из них, что часто (но не всегда) осуществляется с помощью трансмембранного белка-трансмиттера (Т, рис. 12), передающего сигнал от рецептора на фермент Е1 или Е2.

Дальнейший ход событий рассмотрим на примере образования возбуждающего фермента (Е1). В зависимости от специфики сигнальной молекулы активируются различные Е1. Например, для увеличения ц. АМФ необходима активация аденилатциклазы (АЦ). Гуанилатциклаза повышает активность ц. ГМФ.

В роли белков-трансмиттеров выступают различные соединения, к наиболее из них известных относятся белки класса-G.

Вторичный посредник (Х) в свою очередь повышает активность той или иной протеинкиназы (ПК). Например, ц. АМФ активирует Пк типа А, ц. ГМФ – Пк типаG. Протеинкиназы – это специальные регуляторные ферменты, которые за счет фосфорилирования строго определенных белков, в конечном счете и определяют ответ клетки (включение той или иной адаптационной программы). Они изменяют:

· активность соответствующих ферментов или структурных белков (Еi);

· активность соответствующих генов и скорость синтеза ферментов или структурных белков (Тfi).

В регуляторной цепочке нередко имеется не одна ПК, а каскад из двух (ПК→ПКi) и более протеинкиназ. Активированные белки (путем фосфорилирования) по мере необходимости инактивируются дефосфолированием (протеинфосфотазами). Т. е. фосфорилирование и дефосфорилирование – один из наиболее универсальных способов регуляции активности белков – как структурных, так и ферментов.

Для гидрофобных (липофильных) сигнальных молекул мембранные рецепторы не требуются – управляющие агенты легко диффундируют через мембрану клетки-мишени. В цитоплазме (или ядре) для них содержатся специфические рецепторные белки. Комплекс рецепторов – сигнальная молекула влияет на активность тех или иных генов, тем самым повышая синтез определенных белков.

Мы рассмотрели общую схему механизмов постецепторной передачи и информации клетке в норме. На каждом из этих этапов могут возникать нарушения, они и будут предметом дальнейшего изложения материала.

Клинико-патофизиологическая характеристика нарушений пострецепторных передач:

· повреждение трансмембранного белка-трансмиттера (Т, рис. 12). Из этого класса белков наиболее известна патология так называемых G-белков, состоящих из трех основных субъединиц. При наследственной остеодистрифии Олбрайта в результате мутации одного из белков G (GаS) прерывается передача сигнала от Т к Е1 (Е1-аденилатциклаза). Типичными проявлениями данного состояния служат рассеянные очаги разряжения костей скелета, гипоплазия зубной эмали и др. Нередко нарушения на этом этапе следования сигнала отмечаются при инфекционной патологии. Так, холерный токсин способствует длительному активному состоянию Gs, что приводит к продолжительной экскреции воды и электролитов клетками кишечного эпителия. Отсюда – диарея (понос) и водно-электролитные нарушения. Экзотоксины бордетеллы (коклюша) действуя аналогичным образом в клетках эпителия бронхов, вызывают кашель, снижают бактерицидную активность лейкоцитов. Повышенная активность G-белков, например в клетках эндокринной системы , может служить митогенным стимулом (через активацию ц. АМФ), что повышает риск злокачественных новообразований;

· изменение активности ферментов образования и инактивации вторичных мессенджеров (Е1, Е2, рис. 12) . На этом этапе пострецепторных механизмов информация может изменяться под влиянием различных химических соединений. К примеру, токсин сибирской язвы , обладая аденилатциклазной активностью, вызывает отек кожи (при кожном пути заражения) или понос (при кишечном пути заражения). Аналогичный аденилатциклазный механизм свойственен и эндотоксину коклюша (помимо выше указанного его влияния на G-белки);

· изменения активности вторичных посредников (Х) и протеинкиназ (ПК). Концентрация вторичных мессенджеров (а следовательно и их активность), как правило находится в прямой зависимости от наличия ферментов Е1 или Е2. В качестве примера можно привести эффект действия кодеина . Помимо прочих механизмов, кодеин ингибирует фосфодиэстэразу, которая снижает концентрацию ц. АМФ в клетке. Следствием угнетения активности фосфодиэстеразы будет повышение концентрации ц. АМФ, результат – повышения активности клеток. Это наглядно проявляется в работе нейронов коры головного мозга – увеличивается память, скорость ориентировочных реакций и др. Однако, длительная стимуляция данным препаратом, острое отравление приводит к многочисленным нарушениям высшей нервной деятельности и других органов и систем. Так, появляется немотивированное беспокойство, тремор, нарушения нормального цикла сна и др.

Первичные изменения протеинкиназ (без нарушений предшествующих путей передачи сигнала) можно продемонстрировать на примере бластной трансформации клетки. В норме, один из путей передачи сигнала к митозу клетки опосредуется Rаs-белком (вторичный мессенджер). Он, в активном состоянии, запускает целый каскад митогенактивирующих протеинкиназ (МАПК). МАПК, модифицируя соответствующие транскрипционные факторы (Тf", рис.12), способствует активации генов митоза и пролиферации клеток. Здоровые клетки без специфического лиганда (обычно это ростковые факторы) не размножаются. При мутации гена, отвечающего за синтез того или иного белка-фермента в системе МАПК, например Rаf-протеинкиназы, управляющего сигнала уже не нужно. Дело в том, что мутация может вызвать длительную гиперэкспрессию данного гена, позволяющую Rаf-протеинкиназе длительно, и не зависимо от «указаний свыше» сохранять повышенную активность. Клетки вовлекаются в бесконечную, неконтролируемую организмом серию делений, что рассматривается в настоящее время как один из этапов их озлакачествления.

На этом мы закончим рассмотрение нарушений посрецепторных информационных механизмов в клетке. Мы не касались еще очень многих других путей передачи информации, например, таких вторичных мессенджеров как инозиттрифосфат (ИТФ) и диацилглицерин (ДАГ), конечный эффект которых складывается из эффектов действия протеинкиназы С и ионов Са++. Но даже приведенные выше примеры свидетельствуют о большом значении неадекватного ответа клетки в развитии болезней при «сбоях» в постерцепторных механизмах.

Программа, не соответствующая ситуации (технологический дефект) . Многие адаптационные программы при различных патологических процессах адекватно реагируют на управляющие агенты. Но и здесь есть проблемы. К сожалению не всегда, казалось бы соответствующая защитная реакция организма на воздействие патогенного агента, обладает абсолютной «полезностью». Речь идет об их относительной целесообразности и потенциальной патогенности, о своеобразном технологическом дефекте адаптационных программ (технологическом несовершенстве). Например, совершенно очевидно положительное значение формирование отека в очаге воспаления (разведение токсических продуктов, задержка их в месте образования и др.). В тоже время просматривается и его негативные стороны – сдавление экссудатом кровеносных сосудов, развитие гипоксии, и при определенных условиях, это может послужить утяжелению патологического процесса (эндогенезации). Данный вопрос мы подробно рассматривали, и что бы не повторяться, рекомендуем обращаться к учебному пособию «Патофизиология: вопросы общей нозологии» (, 2004).

Технические дефекты адаптационных программ . В данном случае мы говорим о дефектах информации, содержащейся в ДНК (технические ошибки в записи клеточных адаптационных программ). В основе этих нарушений лежат половые мутации (см. выше).

Клинико-патофизиологическая характеристика . Половые мутации определяют развитие наследственных заболеваний , то есть главным звеном патогенеза которых служит первичный технический дефект в программном аппарате клетки. Например, возникновение фенилкетонурии объясняется дефектом ответа клеточной программы гепатоцита на фенилаланин (дефект гена отвечающего за синтез фермента фенилаланин-4-гидроксилазы). Недостаток данного фермента замедляет скорость превращения фенилаланина в тирозин и приводит к резкому увеличению его концентрации в крови больного. Нарушение обмена фенилаланина провоцирует еще ряд метаболических изменений, что в итоге и определяет становление и симптоматику фенилкетонурии – «осветление» кожи, глаз и волос (дефицит меланина), снижение уровня артериального давления (нарушение обмена катехоламинов), снижение интеллекта (токсическое действие на мозг метаболитов фенилалнина, например, фенилэтиламина и др.).

Мы завершили изучение различных нарушений клетки, возникающих при ее взаимодействии с патогенным агентом или являющихся следствием нарушений информационных процессов . Степень их выраженности, вероятность развития необратимых последствий (рис. 1, т. необратимости) с последующим развитием некроза, во многом определяется состоянием защитно-приспособительных механизмов клетки. Следовательно, мы переходим к изучению второй составляющей паранекроза клетки – адаптации клетки к повреждению.

7. МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ КЛЕТКИ

Выше было отмечено значение защитно-приспособительных механизмов как в норме, так и при патологии. Ответ клетки на воздействие этиологического фактора в виде паранекроза становиться возможным при их недостаточности, но и здесь роль данных механизмов велика. Они уменьшают степень повреждения клетки и их последствий, при определенных обстоятельствах (например, ликвидация патогенного агента) способствуют возвращению ее к исходному состоянию. Однако необходимо помнить, что механизмы адаптации, в силу своей относительной патогенности, могут вызывать вторичные повреждения (эндогенезация патологического процесса ).

Большое многообразие механизмов адаптации клеток к повреждению можно систематизировать следующим образом:

I. Внутриклеточные механизмы адаптации

1 .Защитно-приспособительные механизмы метаболическо-функциональ-ного характера . Они направлены на:

· компенсацию нарушений энергообмена клеток;

· защиту клеточных мембран и ферментов;

· устранение или уменьшение нарушений обмена воды и электролитов клетки;

· компенсацию расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов, в том числе и их первичных нарушений (информационной составляющей гемостаза);

· ликвидацию дефектов генетического аппарата (сохранение генетических программ) клетки;

· активацию синтеза белков теплового шока (БТШ, HSP);

· снижение функциональной активности клеток.

Данные механизмы можно отнести к механизмам срочной компенсации , эффект большинства из них проявляется сравнительно быстро, они являются своеобразной «первой линией защиты».

2 . Защитно-приспособительные механизмы морфологического характера . К ним относят – регенерации, гипертрофии и гиперплазии. Они формируются при длительном или периодическом воздействии патогенного фактора и обеспечивают долговременную адаптацию клеток за счет регенерации, гипертрофии и гиперплазии.

II. Межклеточные (системные) механизмы адаптации .

По уровню их реализации выделяют:

· органно-тканевые;

· внутрисистемные;

· межсистемные.

Внутриклеточные механизмы адаптации

1 . Защитно-приспособительные механизмы функционально-метаболи-ческого плана .

Компенсация нарушений энергообмена клеток. Обязательным условием успешной работы практически всех механизмов клеточной адаптации является их достаточное энергетическое обеспечение. Поэтому восстановление энергетического баланса клеток, повышение его ресурсов имеет первостепенное значение и это достигается следующим образом:

· активируется ресинтез АТФ в сохранившихся митохондриях, а так же и за счет активации гликолиза. Интенсивность анаэробного гликолиза может возрастать до 15-20 раз (в сравнении с нормой). При слабых и умеренных повреждениях повышается активность ферментов окислительного фосфорилирования, увеличивается сродство к кислороду;

· активируются механизмы транспорта энергии. Например, возрастает активность креатинфосфокиназы, адениннуклеотидтрансферазы;

· усиливается эффективность ферментов утилизации энергии, в частности, аденозинтрифосфотазы.

Защита клеточных мембран и ферментов . Она осуществляется за счет:

· активации антиоксидантной системы (см. выше);

· активации синтеза, упаковки и доставки компонентов плазмолеммы вместо (взамен) ее поврежденных участков (эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи);

· активации процессов внутриклеточной детоксикации. Центральным местом в клетке, где происходит обезвреживание различных токсических веществ является гладкий эндоплазматический ретикулум. В его мембранах локализованы детоксикационные ферменты семейства Р450, активность и количество которых значительно возрастает при поступлении в клетку токсических соединений. В настоящее время известно около 150 изоформ Р450, каждая из которых имеет много субстратов для обезвреживания (эндогенные липофильные вещества, лекарственные препараты, этанол, ацетон и др.).

Устранение или уменьшение нарушений обмена воды и электролитов в клетке. В этом принимают участие ряд процессов и механизмов:

· улучшается (активируется) энергообеспечение ионных насосов: Nа+, К+-АТФазы, Са2+-АТФазы. Таким образом, нормализуется содержание ионов Nа, К, Са в клетке. Удаление из клетки Nа+ препятствует излишнему накоплению в ней воды (Н2О уходит за Nа+). Улучшается циркуляция внутриклеточной жидкости, нормализуется объем внутриклеточных структур и клетки в целом;

· активируются механизмы стабилизации внутриклеточного рН. Повреждение клетки часто сопровождается формированием внутриклеточного ацидоза (рН↓). Закисление цитозоля активирует карбонатные, фосфатные и белковые буферные системы клетки. Усиливается работа натрий-водородного противопереносчика (белок NНЕ, Nа+-Н+-обмена), за счет его Н+, в обмен на Nа+ удаляется из цитоплазмы. Активация Nа+-Cl--НСО-3-обменика и Nа+ - НСО-3- котранспортера в клетке увеличивает мощность карбонатного буфера. Повышается уровень гистидиновых дипептидов (карнозина, анзерина, офидина), что значительно усиливает возможности белкового буфера. Например, они создают до 40% буферной емкости быстрых мышц. Кроме того, карнозин активирует работу ионных насосов, стимулирует АТФ-азную активность миозина.

Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов, в том числе и их первичных нарушений (информационной составляющей гомеостаза ). Адаптация к данным нарушениям реализуется посредством:

· изменения количества мембранных рецепторов к сигнальным молекулам. В зависимости от ситуации (избыток или недостаток первичных мессенджеров) на поверхности клетки соответственно может уменьшаться или увеличиватся их количество;

· изменения чувствительности мембранных рецепторов к сигнальным молекулам. Изменение количественных и качественных характеристик клеточных рецепторов используется как защитный механизм, например при эндокринопатиях: при гиперпродукции гормонов их количество и чувствительность снижается, а при гипопродукции – увеличивается;

Главная » Транскрипции » Патология g белков вторичных мессенджеров. Механизм передачи сигнала вторичными мессенджерами