Предотвращение перекрестной контаминации. Предотвращение перекрестной контаминации Защита лекарственных препаратов от контаминации

8.2.1 Необходимо исключить возможность контаминации исходных материалов или продуктов другими материалами и продуктами. Риск случайной перекрестной контаминации в процессе производства возникает при неконтролируемом выделение пыли, газов, испарений, аэрозолей или
микроорганизмов из материалов и продукции, а также от остаточных контаминантов на оборудовании и одежде людей.

8.2.2 Степень риска зависит от типа контаминации и продукта, подверженного контаминации. К наиболее опасным контаминирующим веществам (контаминантам) относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества.

8.2.3 Контаминация особенно опасна препаратов, используемых для инъекций, а также для препаратов, предназначенных для приема в больших дозах, длительного приема и/или длительного применения.

8.2.4 Для предотвращения перекрестной контаминации следует предусмотреть такие технические и организационные мероприятия как:

Разделение зон производства (обязательное для таких препаратов, пенициллины, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические препараты) или разделение циклов их производства во времени, с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;

Организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;

Снижение риска контаминации, вызываемой рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

Использование высокоэффективных методов очистки и обработки, вследствие того, что недостаточно эффективная очистка часто является причиной перекрестной контаминации.

Использование «замкнутых схем» производства;

Контроль наличия остатков и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

8.2.5 Необходимо периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестной контаминации в соответствии с утвержденными инструкциями.

Валидация (квалификация)

8.3.1 Валидационные (квалификационные) исследования должны усиливать эффективность надлежащего производства и проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями. Их результаты и заключения должны протоколироваться.

8.3.2 При утверждении нового технологического регламента или методов производства необходимо проверять пригодность производственного процесса, используемых материалов и оборудования для серийного производства. Должно быть показано, что установленный процесс, используемые материалы и предписанное оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.

8.3.3 Существенные изменения в технологии, включая любые изменения оборудования или материалов, способные повлиять на качество продукции или на воспроизводимость процесса, должны проходить валидацию (квалификацию).

8.3.4 Следует проводить повторную валидацию производственных процессов и методик с целью подтверждения того, что они по-прежнему обеспечивают достижение требуемых результатов.

Исходные материалы

8.4.1 Приобретение исходных материалов является ответственной операцией, которой должны заниматься сотрудники, располагающие подробными и полными сведениями о поставщиках.

8.4.2 Исходные материалы должны приобретаться у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, по возможности, непосредственно у производителя. Требования по ним должны быть указаны в спецификации на исходные материалы, утвержденные производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все аспекты, связанные с производством и контролем исходных материалов, включая работу с ними, маркировку, упаковку, а также процедуры предъявления рекламаций и отбраковки продукции должны быть согласованы между поставщиком и производителем.

8.4.3 В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, а также соответствие между данными в накладной и маркировкой поставщика.

8.4.4 Если одна поставка исходных материалов состоит из нескольких серий, то каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.

8.4.5 Исходные материалы, размещенные на складе, должны быть соответствующим образом маркированы. Маркировка должна включать, как минимум, следующую информацию:

Обозначение исходного продукта и, при необходимости, внутрипроизводственный код;

Номер серии, присвоенный при приемке;

При необходимости, статус содержимого (например, в карантине, на испытаниях, получено разрешение, брак);

При необходимости, срок годности или дату, после которой необходима повторная проверка.

Если склады полностью компьютеризованны, то необязательно указывать всю эту информацию на маркировке.

8.4.6 Следует разработать и утвердить инструкции и методики, обеспечивающие контроль идентичности содержимого каждой упаковки с исходными материалами. Упаковки с нерасфасованной готовой продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку.

8.4.7 При производстве лекарственных средств могут использоваться только те исходные материалы, которые допущены отделом контроля качества, и срок хранения которых не истек.

8.4.8 Исходное сырье должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, обеспечивающей, что нужные материалы будут точно взвешены и отмерены в чистую и правильно маркированную тару.

8.4.9 Следует выполнять независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.

8.4.10 Выданные для каждой серии материалы должны храниться вместе и должны иметь четкую маркировку.

8.5 Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная готовая продукция

8.5.1 Перед началом любой технологической операции необходимо принять меры, гарантирующие, что производственная зона и оборудование являются чистыми и не содержат остатки исходных материалов, продукцию, остатки продукции или документацию, не относящиеся к данному процессу.

8.5.2 Промежуточная и нерасфасованная готовая продукция должны храниться в надлежащих условиях.

8.5.3 Критические процессы должны быть пройти валидацию в соответствии с подразделом 8.3 «Валидация (квалификация)» настоящего стандарта.

8.5.4 Следует документально оформлять выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды в производстве.

8.5.5 Следует регистрировать и расследовать все факты существенного отклонения от ожидаемого выхода продукции.

Упаковочные материалы

8.6.1 Приобретению, хранению и контролю первичного и маркированного упаковочного материала следует уделять такое же внимание, что и к исходному сырью.

8.6.2 Особое внимание следует уделять качеству маркированных материалов:

Они должны храниться в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц;

Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание;

8.6.3 Разрешение на использование упаковочных материалов, должно даваться только специально назначенными лицами, в соответствии с утвержденной письменной инструкцией.

8.6.4 Каждой поставке или серии маркированного или первичного упаковочного материала должен быть присвоен свой номер или отличительный знак.

8.6.5 Просроченные или непригодные к использованию маркированные или первичные паковочные материалы должны уничтожаться с оформлением протокола.

Операции по упаковке

8.7.1 При разработке порядка проведения операций по упаковке должен быть сведен к минимуму риск перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковка различных видов продукции в непосредственной близости, если отсутствует физическое разделение зон упаковки.

8.7.2 Перед началом операций по упаковке необходимо убедиться, что рабочая зона, упаковочные линии, маркировочные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат материалов, продукции или документации, относящихся к предшествующей работе, если они не используются в текущем процессе. Подготовка (очистка) линии упаковки продукции должна выполняться в соответствии с инструкцией.

8.7.3 Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.

8.7.4 При поступлении продукции и упаковочных материалов в цех упаковки должно проверяться их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.

8.7.5 Первичная упаковка для наполнения должна быть чистой перед началом операции. Особое внимание следует уделять недопущению наличия стеклянных и металлических частиц.

8.7.6 Маркировка должна выполняться, как можно быстрее, сразу после наполнения и укупоривания продукции. Если это невозможно по каким-либо причинам, то следует принять необходимые меры против перепутывания продукции или нанесения ошибочной маркировки.

8.7.7 Правильность нанесения любой маркировки (например, проставление кодов или срока годности), выполняемой как в процессе упаковки, так и вне его, должна тщательно контролироваться и оформляться документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которая должна контролироваться через регулярные интервалы времени.

8.7.8 Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток, а также нанесении маркировки вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания, рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

8.7.9 Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и подобных устройств.

8.7.10 Информация на упаковочных материалах, которая наносится путем печатания или тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к действию света (выгоранию) и стиранию.

8.7.11 При проведении контроля на линии при упаковке продукции следует проверять, как минимум, следующее:

Общий вид упаковки;

Комплектность упаковки;

Использование надлежащей продукции и упаковочных материалов;

Правильность нанесения печатных надписей;

Правильность работы устройств контроля на линии.

Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, не должны возвращаться обратно.

8.7.12 Продукция, при упаковке которой возникли непредвиденные обстоятельства, может быть опять возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения Уполномоченного лица. В таких случаях должны составляться и сохраняться подробные протоколы.

8.7.13 Если произошло существенное и необычное расхождение между количеством нерасфасованной готовой продукции, маркировочных упаковочных материалов и количеством единиц полученной готовой продукции, то должно быть проведено расследование и найдено удовлетворительное объяснение этого факта для того, чтобы было получено разрешение на реализацию данной продукции.

8.7.14 После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены, а факт уничтожения оформлен документально с составлением соответствующего протокола. Возврат на склад упаковочных материалов, на которых не проставлен номер серии, выполняется в соответствии с утвержденной инструкцией.

Готовая продукция

8.8.1 Готовая продукция должна содержаться под карантином до выдачи разрешения на ее реализацию в условиях, установленных производителем.

8.8.2 Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимой для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 9 настоящего стандарта «Контроль качества».

8.8.3 После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция хранится на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.

Целью подготовки статей, посвященных профессиональной терминологии является стремление редакции журнала повысить у специалистов терминологическую культуру и препятствовать нежелательной тенденцииангло-американизмовв русском языке.

Терминология в широком смысле воспринимается как часть словарного состава языка, охватывающая специальную лексику, применяемую в сфере профессиональной деятельности людей. Точное знание того или иного события или явления требует такого же точного знания его названия, так называемого «термина». Термин – это слово или словосочетание, сознательно отобранное или созданное для обозначения специальных предметов, явлений, профессиональных понятий, той или иной сферы деятельности. Точное понимание терминов помогает глубже проникнуть в ту или иную специальную область знаний, и соответственноих неправильное употребление или нагромождение ненужных терминов только удаляет нас от понимания, преграждает доступ к знаниям.

В эпоху гармонизации нормативных требований неизбежны и закономерны массовые заимствования терминов, обозначающие новые понятия. Неологизмы, которые отражают новые явления и происходящие процессы, помогают уловить «дух времени», имеют серьезные шансы на прочное укоренение в языковой структуре.

Заимствованный из английского языкатермин «контаминация» является «одним из свидетельств широкой употребительности и успешного вхождения в русский язык иноязычных слов, в том числе и специальных терминов». Насколько это полезно и корректно, давайте попробуем разобраться!

Не претендуя на всю полноту и точность изложения, попытаемся выделить хотя бы лежащие на поверхности черты, наиболее характерные столь укоренившемуся и «почтенному»(особенно, в фармацевтической и пищевой отраслях) термину «контаминация».

Большинство англо-русских словарей при переводе слова «contamination » предполагают следующее*:

1. загрязнение;
2. заражение (радиоактивными, химическими веществами,биологическими агентами);
3. инфицирование (Syn: infection);
4. порча, разложение;
5. загрязненность, засоренность;
6. контаминация;
7. попадание в определенную среду какой-либо примеси(Syn: impurity);
8. вредная примесь, нежелательная примесь;
9. отравление;
10. соприкосновение.

Прежде всего, хотелось бы обратить внимание на слова «заражение», «инфицирование» - данные понятия подразумевают микробную(вирусную) природу загрязнителя. Также,во многих русскоязычных профессиональных текстах наиболее часто термин «контаминация» встречается именно в контексте микробной природы загрязнения, хотя для этого широко применяется другой англоязычный термин «biocontamination».

Во многом, интерпретация термина «contamination» зависит от сферы его применения. В медицинских энциклопедиях и справочных изданиях, термин «контаминация» трактуется как малоупотребительный термин для обозначения момента заражения, т. е. внедрения в организм чужеродного объекта (т.е. по сути, синоним термина «инфицирование»).

В психиатрии термин «контаминация» означает неправильное сложение слов, когда начало или конец одного слова заимствуется у следующего слова, например «плетыкзаязается» вместо «язык заплетается», в языкознании - образование нового слова или нового устойчивого словосочетания в результате скрещения двух различных слов или выражений, близких по звучанию, построению, значению, например «играть значение» из «играть роль»+«иметь значение».

Химическая энциклопедия представляет термин «контаминация»как заимствованный термин, обозначающий смешение компонентов, загрязнение проб, растворов и т.п., искажающие результаты анализа (есть и пример нормативного применения, см.ГОСТ Р 53182-2008«…Для предотвращения контаминации сосуд прикрывают бумагой, не содержащей пыли»)и т.п.

В Большой Советской Энциклопедии (БСЭ), термин «контаминация» рассматривается в контексте загрязнения магмы осадочными и метаморфическими породами. И интересное уточнение в отношении того, что «в отличие от процесса ассимиляции, включения постороннего материала при контаминации сохраняют реликты структуры первичных пород». Т.е. при контаминации (в отличие от других процессов) не происходит значительных изменений структуры загрязнителя. Но наиболее широкое применение термин «контаминация» нашел в фармацевтической отрасли и соответственно нормативных документах, связанных с обращением лекарственных средств.Начиная с приказаМинздрава РФ от 21.10.97 г №309 «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)», а именно «Контаминация микроорганизмами – первичное загрязнение, внесенное воздушным потоком; вторичное – врезультате несоблюдения требований асептики», и продолжаясь в GMP-руководстве и сопутствующих рекомендациях. При этом, вGMPразличают несколько категорий – перекрестная контаминация, микробная контаминация и др.

Также, на практике можно встретить отдельные мнения в отношении того, что «контаминация» и «загрязнение» это принципиально разные термины. Так ли это? Анализ всех доступных литературных источников, позволяет предположить, что термин «контаминация» может отличаться от термина «загрязнение» тем, что при контаминации какой-либо среды или объекта не происходит структурных изменений, но при этом изменяются изучаемые или используемые свойства такой среды или объекта. Т.е. получается, что например, при «контаминации» лекарственного препарата не будет изменяться его качественный и количественный состав, но изменятся потребительские свойства лекарственного препарата – соответствие спецификации, безопасность и терапевтическая эффективность препарата. С одной стороны красиво, но с другой – а чем собственно тогдаотличается термин «загрязнение»?

При всем разнообразии и возможностях перевода термина «contamination», в контексте поддержания промышленной чистоты, на наш взгляд наиболее корректноиспользовать русскоязычный термин «загрязнение»в возможных смысловых комбинациях, уточняя при необходимости природу загрязнителя – микробное загрязнение, химическое загрязнение, пересекающееся загрязнение и т.п. (см. таблицу).

В таблице приведены основные (часто употребляемые) однокоренные термины, связанные с англоязычным термином «сontamination».

Заключение

В международной практике стандартизации принято, чтобы для каждого понятия устанавливался один стандартизованный термин. Применение терминов-синонимов стандартизованного термина в официальных стандартах запрещено.

В русском языке существует множество стандартизированных терминов, которые не требуют подмены «непереводными» словами. Для того, чтобы специалисты различных стран понимали друг друга, необходимо осуществлять корректные переводы, и для этого совсем не обязательно использовать «чужеродные» термины.

Очевидно, не стоит спорить о том, что в профессиональном общении могут применяться заимствованные термины. Можно применять термин «контаминация», и даже заменять термин «очистка» на сладкий слуху «клининг». Можно довольно долго обсуждатьприемлемость того или иного термина, суть не в этом.

На практике целесообразнее использовать терминологию, понятную и воспринимаемую исполнителем работ (оператором). К примеру, протестируйте коллег на восприятие фразы - «При подозрении на контаминацию продукта, детергентами которые используются при клининге, асессору необходимо провести стратифицированный самплинг для обеспечения репрезентативной пробы». Скорее всего в среде профессионалов, подобная фраза не вызовет даже легкой тени невосприятия. Другой вопрос, в какое состояние она «повергнет» простого работника (например, контролера), слабо владеющего заимствованной терминологией и английским языком?Слишком витиевато получается так «творчески» интерпретироватьтерминологическую точность с оригиналом! А ведь именно непонимание и/или не восприятиезаимствованныхиностранных терминов, используемых в документации, является одной из причин частых ошибок персонала.

В каждой отрасли существует свой «сленг», называемый «профессиональной терминологией». Скорее всего, дляфармацевтической, химической и пищевой отраслей, будет крайне сложно потерять укоренившийсятермин «контаминация». Уж очень много слов тратится на объяснение сути столь «почтенного» термина. К тому же, именно в терминологии активно проявляются и сталкиваются вкусы и интересы различных специалистов. Но и нельзя забывать о том, что термин «контаминация» – слишком расплывчат и содержит только некое представление, ранее не требовавшее большей точности и определенности, а также то, что у него существует четкое понятие в русском языке «загрязнение».

А вот какую логику можно применить в отношении широко используемых терминов «аттестация», «квалификация» и «валидация» и насколько такие термины являются спорными, читайте в следующем номере нашего журнала.

* Приведены в порядке убывания частоты предлагаемого перевода

• 09.08.2019 «Аналитика Экспо 2020»
  

  Единственная в России выставка лабораторного оборудования и химических реактивов
  «Аналитика Экспо 2020»
  21 - 24 апреля в Москве, МВЦ «Крокус Экспо»
  Продемонстрируйте свою продукцию потенциальным клиентам – посетителям выставки.

  Участие в выставке «Аналитика Экспо» позволит вашей компании:

  • Привлечь новых клиентов
  6 020 специалиста посетили выставку «Аналитика Экспо 2019»
  
  • Увеличить объемы продаж
  4 617 специалистов посетили выставку с целью поиска товаров и услуг и получения актуальной отраслевой информации
  
  • Расширить географию сбыта
  1 410 посетителей - представители из 63 регионов России, а также Белоруссии, Казахстана и других стран.

  «Аналитика Экспо» - главное событие в области аналитической химии в России и странах СНГ.
  Выставка является центральной бизнес-площадкой, объединяющей поставщиков аналитического
  оборудования и специалистов различных научных и производственных лабораторий.

  Посетители выставки «Аналитика Экспо» - это специалисты российских научных
  и производственных лабораторий из различных отраслей промышленности: химической,
  фармацевтической, пищевой, медицинской, нефтегазовой, строительной, экологической,
  металлургической и других, а также научно-исследовательских организаций, здравоохранения
  и государственных учреждений.

  Ежегодно выставка показывает рост посетителей - в 2019 году 50% специалистов
  присутствовали на выставке впервые.

  Более 240 компаний , ведущих отечественных и зарубежных производителей и поставщиков,
  ежегодно принимают участие в выставке «Аналитика Экспо». Сейчас идет активный процесс
  бронирования площади на 2020 год.

  Успейте забронировать стенд на выставке «Аналитика Экспо 2020»!

  
  
  

• 05.08.2019 Соблюдение температурного режима – камень преткновения для участников товаропроводящей цепи
  Количество судебных споров, связанных с термолабильностью лекарств, увеличивается. Об этом в ходе круглого стола «Валидация процесса транспортировки лекарственных средств», организованным Советом профессионалов по цепям поставок, заявил руководитель практики «Здравоохранение» юридической фирмы «Пепеляев групп» Александр Панов.

  Мероприятие состоялось в рамках третьей встречи рабочей группы «Фармацевтическая логистика» и собрало руководителей логистических компаний, а также представителей фармпроизводителей и дистрибьюторов.

  Руководитель ГК «Виалек» Александр Александров, обратил внимание, что отклонения в температурном режиме далеко не всегда приводят к несоответствию продукта должному уровню качества. По его словам, перевозки без отклонений не бывает, о чем свидетельствует, в том числе, и зарубежный опыт.

  «Невозможно обеспечить, чтобы температурный режим ни на минуту не вышел за пределы, - подчеркнул он. - Другой вопрос в том, что мы не должны допускать долгосрочных отклонений, и с юридической точки зрения это еще предстоит доработать, потому что сейчас в этом вопросе зачастую ставят знак равенства». Еще одна распространенная ошибка – мерить температуру воздуха, а не температуру продукта при перевозке, добавил он.

  Продолжая тему неточностей в определениях, эксперт отметил, что за качество продукции отвечает производитель и держатель регистрационного удостоверения. И в этой связи не нужно манипулировать понятиями «эффективность и безопасность».

  «Безопасность и эффективность подтверждаются на этапе доклинических и клинических исследований, - напомнил он. - Логисты обеспечивают это через применение надлежащих практик. Но говорить, что при перевозке нужно обеспечить безопасность и эффективность препарата, некорректно - перевозчики должны гарантировать, что транспортировка товара не оказала никакого влияния на качество продукта».

  Подробности читайте в «ФВ» № 23 (978) от 23.07.2019 г. в публикации «Как повезет».
  
  
  
  

  
  

Андрей Гой,
Григорий Костюк,
Роман Смишко
ОАО «Фармак»

4. Практика применения подходов по оценке и минимизации рисков перекрестной контаминации в случае совмещения производства

В рамках проекта создания или модернизации производства дженериковых , затрагиваемых «серыми списками» пп. 3.6, 5.18, оценка совместимости продуктов может включать:

• Предварительную оценку рисков
• Формализованную оценку рисков и выработку превентивных мероприятий
• Проверку эффективности мероприятий по результатам их внедрения

Предварительная оценка рисков проводится при формировании задания на проектирование нового производства или реконструкцию существующего. Условием ее проведения является консолидация следующей актуальной информации:
1. Назначение, расположение и масштаб производства.
2. Маркетинговый обзор:

• препараты сравнения,
• ожидаемые объемы продаж,
• размеры серий,
• заявляемые рынки сбыта,
• регуляторные ограничения.

3. Фармакологические, токсикологические и физиологические проявления действующих или вспомогательных веществ с выраженным вредным эффектом и, где уместно, продуктов распада:

• терапевтические дозы,
• биодоступность в зависимости от способа введения,
• органы и мишени,
• показания и противопоказания к медицинскому применению,
• характер побочных реакций организма; острое/хроническое течение,
• обратимость воздействия,
• индивидуальная непереносимость; гиперчувствительность, сенсибилизация,
• сведения о токсичности,
• мутагенность/тератогенность/карциногенность,
• репродуктивная токсикология.

Накопление подобного массива данных позволит оценить для перечисленных субъектов перекрестной контаминации степень опасности их непреднамеренного приема.
4. Фармацевтические характеристики продукта – объекта перекрестной контаминации:

• способ введения,
• терапевтические дозы – суточный прием,
• состояние больного и длительность курса лечения,
• популяционные группы (пол, возраст, фармакогенетика и т.д.).

5. Физические и технологические атрибуты действующих, агрессивных вспомогательных веществ, полупродуктов и готовой продукции:

• внешний вид,
• агрегатное состояние,
• концентрация,
• плотность,
• растворимость,
• смачиваемость, когезионные и электростатические свойства,
• устойчивость молекулы к разрушению,
• размер кристаллов/частиц,
• диспергируемость,
• текучесть,
• поставляемая тара.

6. Особенности процесса/операций:

• пылеобразование,
• экспозиция (закрытый либо открытый процесс),
• масштаб, продолжительность и периодичность операции/экспозиции,
• потребление/выделение энергии,
• температура/давление,
• рутинная/нестандартная ситуация,
• зависимость от мастерства и квалификации оператора,
• способ трансфера между стадиями,
• межоперационный контроль.

7. Что является:

• предметом – пыль, газы, частицы, испарения, брызги, организмы…
• …и носителем перекрестной контаминации – перепутывание с чужеродным продуктом, остатки на контактирующих поверхностях, механический перенос, воздушное попадание.

8. И, наконец, насколько чистым должно быть производство для перехода на следующий препарат, а точнее – какое количество оставшегося после удаления вещества, переместившись в серию последующего продукта, все еще будет признаваться безопасным для невольного конечного потребителя.

Меру такого максимально допускаемого переноса MAC определят с одной стороны фармакологическое, токсикологическое и физиологическое действие кросс-контаминанта, а с другой – размер серии, суточный прием, способ введения, продолжительность лечения и целевой профиль пациентов гипотетически контаминированного препарата.

• Фармакологический критерий – основан на разовой терапевтической дозе TD с учетом фактора безопасности от 100 до 100 000, уменьшающего ее до значения, при котором она наверняка перестает быть фармакологически активной.
• Токсикологический критерий – исходит из того, чтобы нечаянный реципиент не получил кросс-контаминанта в количестве более чем ADI . Такое максимально безопасное количество определяется на основании NOAEL с учетом соответствующего понижающего фактора неопределенности, компенсирующего внутривидовую и межвидовую вариабельность. В свою очередь, NOAEL выводится из результатов токсикологических исследований на лабораторных животных.
• Физиологический критерий – основан на потенциальных физиологических реакциях организма, их тяжести и частоте по отношению к известным или предполагаемым количествам контаминанта. Диапазон последствий, учитываемых для оценки данного критерия, весьма широк. Незначительное физиологическое воздействие может проявиться субъективным ощущением легкого постороннего аромата в случае перекрестного загрязнения сильно пахнущими компонентами предыдущего продукта. Но физиологическим ответом может быть и анафилактический шок с летальным исходом при введении следовых количеств вещества, на которое развита сверхчувствительность у существенной группы пациентов.

В отличие от первых двух критериев, для последнего довольно сложно установить однозначные пределы. В некоторых случаях «на помощь» готовы прийти отдельные пособия по , не допускающие контаминацию медикаментов «аллергизирующими ингредиентами» в количестве «выше предела обнаружения наиболее чувствительного из имеющихся аналитических методов».

Проблема отнесения тех или иных веществ к подобным «аллергизирующим субстанциям» уже была рассмотрена в 1-й части настоящей статьи. Здесь отметим лишь, что открытие новых классов высокоактивных веществ, изобретение технических средств для их безопасного производства, юность иммунологии как науки и истощенность иммунной системы постиндустриального Homo sapience – все это не дает надежды на скорое завершение дискуссии по этому поводу между регуляторами, учеными и промышленниками.

Это значит, что риски и последствия принятого решения о совмещении либо разделении и далее будет нести фармпроизводитель. Поэтому, взвесив все рассмотренные обстоятельства, и выбрав из трех наиболее жесткий критерий максимально допустимого переноса кросс-контаминантов с учетом их химических, физических и технологических особенностей, а также «наихудшего» по совокупности показателей препарата-реципиента, мы увидим, в конечном счете, каков порядок наиболее строгой величины MAC :

• Величина, которая покажет меру остаточного риска, считающегося приемлемым для конкретной номенклатуры конкретного производства.
• Величина, удерживая которую в предписанных границах, возможно рассматривать кросс-контаминант лишь как одну из нежелательных (но неизбежных) микропримесей, не требующих квалификации.
• Величина, превысив которую производитель не сможет гарантировать ни безопасности пациента, ни качества продукта, ни соблюдения регуляторных требований.

Врага надо знать в лицо. В нашем случае «лицом врага» может быть стакан, крупица либо песчинка МАС «вражеского» вещества с присущими ему физико-химическими свойствами и прогнозируемыми условиями возникновения и миграции в процессе производства.

Для МАС, измеряемого парой сотен грамм, четко прописанный визуальный контроль остатков будет практичнее любого аналитического метода. Для МАС, выражаемого количеством типографской краски в точке этого предложения, чрезмерные временные, людские или материальные ресурсы, требуемые для достижения и аналитического контроля целевого критерия чистоты в отобранном образце, могут стать решающим фактором отказа от объединения различных групп продуктов на одном производстве.

Сведение вышеперечисленной информации в единый массив, насыщенный конкретными цифрами и показателями, – это не просто база данных, но информационная ткань, из которой затем будет пошит как концептуальный проект, так и официальный отчет об оценке рисков. А пока предварительная и неформальная оценка совместимости номенклатуры препаратов и мер, направленных на удержание кросс-контаминации под контролем, предоставит возможность отбора наиболее перспективной модели организации производства.

Такая раздельная или совместная модель, положенная в основу проектирования, далее предопределит принципиальные технические решения, позволит оценить осуществимость проекта в рассматриваемой конфигурации и прикинуть его окупаемость.

Формализованная оценка рисков. Хотя надлежащий инжиниринг производства безусловно оказывает определяющее влияние на снижение рисков перекрестной контаминации, для высокоактивных веществ действенный контроль возможен только совместными техническими и организационными решениями.

Несовершенство инженерных аспектов может быть скомпенсировано организационными мерами, а слабость административного контроля должна быть уравновешена надежными техническими средствами.

Поэтому для того, чтобы формализованная оценка рисков перекрестного загрязнения на совместном производстве соотносилась с глубиной проблематики, в ее основе должны лежать не только исходные данные и базовый проект, но также и концепт рабочих процедур, направленных на снижение угрозы кросс-контаминации. Последнее особенно важно в случае нетривиальной компоновки продуктов для локальных мультидженериковых компаний, контрактных производителей, опытно-промышленных участков.

Исходные знания о продукте и понимание процесса, декомпозиция технологических и вспомогательных операций в контексте планировочных решений и предполагаемого набора оборудования позволят идентифицировать наиболее вероятные источники, носители, пути и условия миграции потенциальных кросс-контаминантов, а также выработать релевантные мероприятия по минимизации указанных факторов.

Перепутывание/перемешивание/подмена очевидно является кульминацией перекрестной контаминации и важнейшей причиной отзывов, порождающей наиболее трагичные последствия.

Нулевая величина риска возникновения перекрестной контаминации не является научно обоснованной, практически достижимой, да и в принципе необходимой. В то же время фармпроизводитель должен предпринять все мыслимые меры, чтобы обеспечить для каждого обрабатываемого объекта идентичность его сущности и обозначающей эту сущность информации.

Очевидно также и то, что сама возможность соприкосновения двух препаратов, относящихся к разным группам АТК, один из которых высокопотентен и, быть может, антагонистичен по отношению к другому, является главным фактором риска совместного производства. Риска утраты идентичности, с наибольшей остротой сопутствующего стадиям упаковки, когда случайная ошибка нередко выявляется уже за пределами компании. Риска, для которого возможная тяжесть ущерба может значительно превысить совокупный ущерб от остальных 3-х носителей.

До сих пор на слуху скандальные события, имевшие место в Польше и России, когда во флаконе/ампуле вместо заявленного содержался анестетик, что было обнаружено уже после его введения пациентам.
Независимо от истинной причины происшествия – слабая организация производства и системы контроля, трагическое стечение обстоятельств, подлог или диверсия – означенный миорелаксант, вызывающий остановку дыхания, но отсутствующий в GMP-списках для раздельного выпуска, является еще одной показательной иллюстрацией некорректности принятия решения о производственной сочетаемости продуктов на основе волюнтаристских категорий

Удерживание остатков на оборудовании в контакте с продуктом. Непосредственно контактирующие поверхности являются вторым по значимости носителем кросс-контаминации.

В рамках целостного подхода к перекрестному загрязнению рассчитанный ранее МАС характеризует кумулятивную величину кросс-контаминанта, складывающуюся из непосредственного переноса (через контактирующие поверхности) и опосредованного переноса (через механические носители и через воздух). Поэтому, исходя из допускаемой весомости последующих двух носителей перекрестного загрязнения, МАС для валидации очистки будет представлять лишь часть от МАС кумулятивного, пропорционально вкладу
контактирующих поверхностей.

Механический перенос относится к ситуации, когда активное вещество из одного процесса случайно, непреднамеренно поступает в другой посредством одежды, оборудования, бумаги и т.д. Подобные объекты являются механическими переносчиками и наименее предсказуемыми носителями кросс-контаминантов. Конечно же, это связано с тем, что субъектом контаминации выступает человек, действия которого возможно зарегулировать, но очень сложно спрогнозировать реальную динамику его поведения.

Кроме того, в отличие от валидации очистки, для которой остатки предыдущего продукта/деграданта можно рассматривать равнораспределенными по всей площади контактирующей поверхности (при условии определенных допущений), перекрестная контаминация посредством механического переноса является величиной случайной и несет дополнительные вызовы для ее идентификации и последующего контроля.

Воздушный способ контаминации , ассоциированный со взвешенными в воздухе аэрозолями и захватыванием частиц с неконтактирующих поверхностей, несмотря на повышенное внимание со стороны аудиторов, при ближайшем рассмотрении оказывается не столь большой проблемой. Санитарный дизайн чистых помещений и воздухотехники для фармпроизводств изначально задает высокую планку поддержания чистоты воздуха. Другим смягчающим обстоятельством является наличие продвинутых решений производственной санитарии и гигиены труда, направленных на минимизацию концентраций вредных веществ в воздухе.

Таким образом, заимствование готовых решений из сферы охраны труда, промышленной безопасности и экологии (из которой, кстати говоря, в фармацевтику и пришла методология оценки рисков) значительно обогащает арсенал предотвращения перекрестной контаминации посредством механического и воздушного переноса. Связано это и с тем, что основным принципом указанных дисциплин является локализация источника опасности в месте его возникновения с целью недопущения дальнейшего распространения.

Сегодня в мире систем классификаций опасности вредных веществ по степени воздействия на организм существует больше, чем трактовок GMP. Тем не менее, какая бы признанная концепция не была избрана – от профессиональных обществ, от специализированных консультантов или от ведущих корпораций – все они позволяют соотнести степень вредности и допустимую концентрацию вещества в рабочей зоне с конкретными техническими решениями по ее достижению.

Уместным техническим средством может стать простая вытяжка для веществ, вызывающих местное раздражение, с уровнем допустимого суточного потребления ADI в несколько миллиграмм и выше. Но на другом краю шкалы опасности единственно пригодным средством защиты могут оказаться лишь изолированные роботы, если речь идет о веществах, вызывающих необратимые изменения и/или канцерогенные, тератогенные, мутагенные и прочие «генные» эффекты с допустимыми поглощениями ADI в сотню нанограмм и ниже (хотя иногда подобными свойствами могут обладать вещества в количествах на 3 порядка больше). К сожалению, подобных решений безнадежно устаревший отечественный стандарт по классификации и общим требованиям к безопасности химических веществ предложить не способен.

Несмотря на то, что промышленная гигиена и в рассматриваемом вопросе могут оперировать одинаковыми исходными данными, их приемлемость, применение и интерпретация будут существенно отличаться при оценке потенциальной угрозы для оператора и для пациента.

Тем не менее, дальнейшее проникновение понятий охраны труда и окружающей среды в область ответственности GMP представляется неизбежным. Уже сегодня европейские GMP аудиторы в ходе проверок живо интересуются, каким образом инспектируемая фармкомпания защищает работающий персонал и окружающую среду от вредных воздействий выпускаемых препаратов.

Существенным подспорьем в организации иерархии контроля за перекрестной контаминацией и выработки мероприятий по ликвидации нестандартной/аварийной ситуации может стать концепция биологической безопасности, адресованная практике обращения с микроорганизмами в зависимости от степени их патогенности и вирулентности. Зачастую сверхлимитные концентрации в воздухе не воспринимаются человеком и не могут быть специально измерены каким!либо сенсором в режиме реального времени. Таким образом, для веществ, обладающих биологической активностью в ничтожных количествах, задача управления рисками может быть сложнее, чем в ядерной индустрии, где радиологические вещества по крайней мере могут быть обнаружены on-line!

Наконец, строительные нормативы и промышленные нормы гидроизоляции и пожаровзрывобезопасности могут регламентировать более жесткие требования по разделению/обособлению производств, чем фармацевтические правила надлежащей производственной практики, тем самым делая выбор более однозначным. Например, при использовании в технологии определенных количеств органических растворителей, необходимость для обращения с ними однонаправленной вентиляции снимет вопросы оснащения рециркуляционной системы средствами защиты от реконтаминации.

Не вдаваясь в организационную принадлежность деятельности по оценке рисков перекрестной контаминации, очевидно, что полноценной такая оценка может быть только в случае реализации мультидисциплинарного и межфункционального подхода с привлечением экспертов из области разработки продукта, обеспечения качества, инжиниринга, производства, охраны труда.

Еще одна предпосылка успеха – это правильный выбор методов упорядочивания исходных данных и инструментов формализации оценки риска. И, если на предварительном этапе вполне можно ограничиться эмпирическими методами и базовым инструментарием согласно ICH!Q9, то для составления официального отчета, чтобы «уровень усилий, формализации и документирования процесса управления рисками определялся значимостью и сложностью рассматриваемой проблемы», общепринятые инструменты должны быть настроены под конкретную решаемую задачу.

Для типового производственного участка готовых форм количество рассматриваемых факторов перекрестной контаминации может составлять несколько сотен. Поэтому для правильного и полного выявления подобных факторов, для их группировки по стадиям и источникам возникновения, носителям и векторам миграции и, наконец, для оценки степени их влияния могут понадобиться куда более продвинутые техники организации и представления информации, вплоть до имитационного моделирования. При этом, конечно, детальное моделирование процессов как на микро- так и на макро- уровне имеет смысл только в случае четкого понимания, какие именно аспекты реальной системы нужно отображать.

А отображать в данном случае нужно лишь то, что позволит затем сформулировать мероприятия по снижению риска перекрестной контаминации, оценить их эффективность и приемлемость остаточного риска для пациента и для бизнеса. В нашей компании для практической оценки влияния производственных факторов на достижение конечной безопасности пациента/целевого качества продукта используется трехступенчатый метод 3LICA , позволяющий адаптировать общеизвестные методы FMEA и HACCP под специфику промышленной фармацевтики.

Данная методология была разработана на ОАО «Фармак» и применена в ходе реализации Проекта по созданию и запуску нового мультиноменклатурного производства ТЛФ в 2005–2007 годах. Это позволило обобщить/выработать технические решения, процедурные мероприятия и необходимые средства контроля.

Примеры продвинутых/дополнительных практических способов программы минимизации рисков перекрестного загрязнения на совместном/совмещенном производстве (основные меры по предотвращению перепутывания и перекрестного загрязнения перечислены в GMP для ГЛФ)

В каждой ячейке способы снижения рисков расставлены, как правило, от наиболее эффективных (и, нередко, дорогих) – до наименее значимых. Например, однонаправленная система воздухотехники, радикально улучшая ситуацию с перекрестной контаминацией, является более затратной в эксплуатации по сравнению с рециркуляционной (в особенности для нагрева и охлаждения), несет большую нагрузку на фильтры, ведущую к их частой замене, более сложна для поддержания целевых параметров чистых помещений и т.д.

Способы снижения рисков, будучи упомянуты в таблице лишь единожды, тем не менее, могут быть адресованы сразу нескольким носителям перекрестной контаминации. Разумеется, если применить на одном участке все вышеперечисленные меры, куда дешевле будет построить два отдельных.

Перегруженность и переусложненность инженерных решений в сочетании с ресурсопожирающими административными мерами приведут к тому, что экономические соображения (первичные инвестиции, эксплуатационные затраты, удобство пользования) безусловно склонят чашу весов в сторону отдельного производства, либо отказа от планов освоения и выпуска высокоактивного продукта.

Но все же, вызов для модератора оценки рисков заключается в том, чтобы на основании исходных данных, спроектированной конфигурации и описанного режима производства, при помощи адаптированных методик анализа рисков и коммуникативных навыков, выбрать наиболее подходящие, эффективные и, по-возможности, малозатратные способы снижения рисков.

Проверка эффективности мероприятий по результатам их внедрения до начала коммерческого производства выполняется при помощи валидационных испытаний и предпускового GMP аудита. Такая обратная связь позволит сопоставить План минимизации рисков кросс-контаминации и его фактическое выполнение. И все же, подлинным критерием правомочности совмещения высокоактивных продуктов на одном производстве будет способность предприятия постоянно поддерживать его в состоянии, достигнутом в начале эксплуатации. А подтверждением такой способности будут периодический и непрерывный мониторинг критических параметров, систематическая ревалидация, регулярные самоинспекции и, самое главное, ответственность и компетенция, предусмотренные для анализа полученных результатов и принятия управленческих решений.

Тем не менее, вся эта выстроенная с большим трудом доказательная конструкция может рухнуть в один момент при внесении неконтролируемых изменений в номенклатуру участка, где высокоактивные продукты производятся по совместной/совмещенной схеме.
Поэтому сформированная модель оценки производственных факторов – это не одноразовая акция, а долгосрочный механизм, прогоняя через который разрабатываемый продукт, всегда можно быстро оценить приемлемость последнего для конкретного участка, достаточность имеющихся способов минимизации рисков или необходимость выработки новых. К особо активным продуктам, безусловно требующим пропускания через подобный риск фильтр, относятся:

• вещество, терапевтическая суточная доза которого ниже 10 мг;
• вещество, среднесменная предельно допустимая концентрация которого ниже 10 мкг в м3 вдыхаемого воздуха;
• вещество, которому присуща высокая селективность, например, способность связываться со специфическими рецепторами либо подавлять специфические ферменты;
• вещество, несущее потенциал возникновения рака, мутации, обладающее пренатальным воздействием или репродуктивной токсичностью;
• новое соединение с неизвестной активностью или токсичностью;
• препарат-реципиент с еще более худшим соотношением размера серии и величиной суточного приема, ведущим к пересмотру MAC и целевых критериев чистоты.

Таким образом, целостное и рациональное производства в мультипродуктовой среде позволяет производителю фармпрепаратов:

• формализовать программу действий для реализации технических решений, организационных мероприятий и механизмов контроля, направленных на минимизацию рисков перекрестной контаминации;
• верифицировать совместимость номенклатуры, модель организации и режимы производства на соответствие нормативам прямого действия и имеющимся регуляторным ожиданиям;
• определить объем, содержание и формат валидационного сопровождения Проекта создания мультиноменклатурного производства;
• сформировать пакет документов для проведения экспертизы Проекта на соответствие GMP – ;
• приблизиться к балансу риск – выгода, регуляторные требования – операционная гибкость, инвестиции – окупаемость;
• развивать культуру принятия решений на основе оценки рисков и научного подхода;
• оценить и транслировать бизнес-риски для возможных финансовых убытков, приостановки поставок продукта/бизнес-процесса, подрыва репутации и падения капитализации компании/торговой марки, неэффективного использования ресурсов вследствие выявления на рынке кросс-контаминированного продукта;
• и, наконец, обосновать избранные подходы к организации производства в ходе согласования проекта или проведения официального аудита GMP инспекцией.

5. Многоцелевые производства ГЛФ: для пациента и для бизнеса

В общем, создание и эксплуатация мультипродуктового производства является образцом Lean Manufacturing по отношению к производству выделенному. Современная фармацевтика богата примерами, когда монопродуктовый завод простаивал, ибо препарат не был успешен, или даже не получал регуляторного одобрения. Недавняя история фарминдустрии показывает, что участки, изначально созданные под выпуск одного продукта, требовали существенной реконструкции для переоснащения под многономенклатурное производство.

Даже на украинском фармацевтическом рынке, с его архаичной структурой, вклад препаратов «серого списка» в суммарные объемы продаж доходит до 20%, львиную долю из которых составляют гормоны и . Очевидно, что в совокупном продукте отечественного производителя процент высокоактивных несколько меньше, так как налаживание выпуска подобной продукции требует дополнительных компетенций.

Тем не менее, даже для сохранения имеющихся процентов, не говоря уже о борьбе за импортозамещение сегмента высокоактивных препаратов (как правило, отличающихся благоприятной рентабельностью), в свете введения обязательных GMP, большинство постсоветских производителей «серого списка» окажутся перед необходимостью если не полного переоснащения, то хотя бы частичной реконструкции.

Конечно, выделенное производство всегда проще в дизайне, эксплуатации и контроле. На обособленном участке гордиев узел перекрестной контаминации может быть разрублен одним махом. Тем не менее, в странах СНГ далеко не все обеспокоенные перевооружением предприятия имеют такую роскошь, как свободная земля с подведенной инфраструктурой, время на согласование в инстанциях проекта зданий и сооружений нового производственного комплекса и т.д.

Те же производители антибиотиков, гормонов и прочих «сильнодействующих медикаментов», которые представляют скорее историческую ценность, вероятно уже давно осознали свою непроходимость через игольное ушко GMP без реализации принципиальных технических решений. Какую бы стратегию не выбрал производитель «серого списка» – стройку с нуля, комплексное перевооружение или точечную модернизацию – получение отзыва национальных GMP органов до начала крупных вложений поможет обрести уверенность в правильности избранных решений.

Периодические перестановки регуляторных команд на просторах СНГ, когда позиция последователей может не совпадать с мнением предшественников, а также отсутствие единого «канонического» толкования соответствующих разделов GMP может обусловить потребность в дополнительной экспертизе. Поэтому для оценки особо многообещающих совмещаемых проектов на всякий случай рекомендуется привлекать также западных партнеров, консультантов и, по возможности, представителей официальных GMP инспекторатов европейского сообщества.

Для предприятий, у которых высокопотентных продуктов в ассортиментном портфеле больше, чем можно произвести самостоятельно, либо они не входят в область технологической специализации, остается возможность аутсорсинга для организации цепи поставок неупакованного балка или контрактного производства.

Мировой финансовый кризис, переизбыток мощностей по выпуску устоявшихся готовых форм, перепрофилирование заводов транснациональных корпораций под контрактные производства на фоне бурного роста индийских специализированных подрядчиков заставляет аутсорсеров быть посговорчивее при калькуляции своего гонорара.

Лекарства становятся все более активными. Терапевтическое действие большинства новых молекулярных соединений проявляется в количествах от считанных нанограмм до десятков микрограмм, что дает им существенные клинические преимущества по сравнению с лекарствами предшествующих классов

Лекарства становятся все более активными. Терапевтическое действие большинства новых молекулярных соединений проявляется в количествах от считанных нанограмм до десятков микрограмм, что дает им существенные клинические преимущества по сравнению с лекарствами предшествующих классов.

Однако промышленные и информационные технологии также неуклонно прогрессируют. Прикладные аналитические методы бьют все новые рекорды чувствительности. Эволюция регуляторной парадигмы позволяет применить практический риск-менеджмент для подавляющего числа веществ. Поэтому вполне возможно, что с развитием фармацевтической науки, техники и производства в будущем даже сенсибилизаторы и инфекционные агенты уже не будут требовать территориально-пространственного выделения.

Нечувствительного к подобным трендам инспектора вполне можно понять. У него своя правда – на нем лежит огромная ответственность, он рискует своим именем и репутацией, если что-то произойдет не так. Насколько он сможет проникнуться – зависит от умения производителя убедить, что используемые им нетрадиционные подходы «гарантируют уровень обеспечения качества по крайней мере эквивалентный установленному в действующем Руководстве GMP».

Однако реализация концепции совместного/совмещенного производства высокоактивных продуктов требует существенной концентрации усилий производителя, научно обоснованной оценки рисков, использования проактивных практик бенчмаркеров. И если у компании нет уверенности в подобных компетенциях, лучше избрать консервативный подход. Разумеется, подобный подход потребует существенно больше первоначальных вложений, зато позволит держать под контролем риски для пациента и риски нарушения регуляторных требований, что в последнее время становится все более тождественным.

Хотя окончательно ставить знак равенства между этими понятиями еще преждевременно Высокоактивные препараты все еще сильно подвержены эмоциональному восприятию в противовес рациональному взвешиванию.

Регулирующие органы по-прежнему опасаются высказывать внятное суждение по теме сосуществования на обособленном производстве разнородных высокопотентных лекарств. В ужесточении требований к сегрегации производств фармпродуктов может быть заинтересовано лобби транснациональных гигантов с целью повышения входных барьеров для мультидженериковых компаний.

Наконец, резонансный отзыв с рынка продукции, выпущенной в условиях совмещения и вследствие этого кроссконтаминированной представителями «серого списка», может прекратить дальнейшую полемику о целесообразности оценки сочетаемости лекарственных средств на основе рисков.

На таком фоне предсказать исход борьбы за формулировки требований GMP к организации производства высокоактивных продуктов вряд ли смогут и сами регуляторы. Тем не менее, концентрируясь на жесткой сегрегации на этапах производства готовых форм, регуляторная система пропускает в свои ворота удар за ударом. Существующая регуляторная практика не защищает от перекрестной контаминации даже авторитетных производителей субстанций (массовые отзывы Viracept по причине чрезмерной примеси продуктов разложения). Она не спасает и от перепутывания эксципиентов, для которых GMP пока не стало нормой (множественные летальные случаи по причине использования диэтиленгликоля вместо глицерина в производстве сиропов). Самые жесткие технические ограничения пока бессильны предотвратить контрафактные подмены на протяжении всей цепочки поставок активных веществ (гиперсульфатированный хондроитин вместо гепарина!).

В конце концов, принимает ли регулятор во внимание, какую вытяжку из антибиотиков, стимуляторов роста, кормовых пестицидов поглощает объект их опеки, употребляя типичный куриный бульончик для восстановления сил во время простуды?

На сегодняшний день контроль качества и безопасность лекарственных средств поступающих на потребительский рынок, становится одной из основных забот. В фармацевтической отрасли внедряется система обеспечения качества лекарственных средств, от их создания до реализации и применения их потребителем. Одним из наиболее важных параметров, характеризующих качество лекарственных форм, является его микробиологическая чистота.

Многие лекарственные препараты служат средой для развития микроорганизмов. Загрязненные (контаминированные) микроорганизмами лекарственные препараты представляют опасность для больного. В процессе эволюции организм взрослого человека с помощью различных систем приспособился к защите от микрофлоры (шелушение эпидермиса, кислая среда желудка, лизоцим в слезной жидкости и т.д.), но наиболее важные органы и биологические жидкости (мозг, сердце, кровь, спинномозговая жидкость) всегда остаются стерильными. Защитные механизмы новорожденного несовершенны, а у больного человека ослаблены, поэтому резко возрастает опасность инфицирования при применении нестерильных наружных лекарственных форм (мазей, масел и др.). Велика опасность инфицирования организма и при введении инъекционных растворов, при лечении травм, ожогов, обморожений.

Микроорганизмы, содержащиеся в лекарственной форме, могут вызвать разложение действующих и вспомогательных веществ. Это приводит к потере терапевтического эффекта препарата, изменению внешнего вида лекарственной формы, иногда к образованию токсичных продуктов. В отличие от патогенных микроорганизмов многие сапрофиты обладают большим набором ферментов и способны разлагать самые разнообразные вещества, белки, липиды и др.

Интенсивность разрушения лекарственных форм и веществ зависит от их концентрации, влажности, температуры окружающего воздуха, а так же природы и степени начальной контаминации. Немаловажное значение имеет и срок хранения лекарственных препаратов.

Источники микробного загрязнения:
воздух помещений. Известно, что 1 л воздуха в большом городе содержит от 1 тыс. до 1 млн. разных частиц, которые являются носителями микрофлоры – один микроорганизм приходится на 1000 взвешенных частиц;
исходные лекарственные и вспомогательные вещества животного, растительного и синтетического происхождения (например, сильно контаминированы – панкреатин, пепсин, глюкоза, тальк, крахмал, агар и др.);
дисперсионные среды, в том числе вода очищенная, микробная контаминация которой происходит при транспортировке, хранении;
вспомогательные материалы (фильтрующие – вата, бумага, марля; упаковочные – бумага, флаконы, банки, коробки, пробки);
человек. В спокойном состоянии человек в 1 мин выделяет до 200 тыс. разных частиц (чешуйки, клетки эпидермиса и др.), при движении – до 1 млн., поэтому присутствие в торговом зале аптеки значительного количества посетителей, занос извне пыли, грязи приводит к увеличению в воздухе микрофлоры, проникающей и в производственные помещения;
персонал аптеки. Даже в специальной одежде в чистых помещениях в окружающую среду сотрудники выделяют до 2 млн. частиц размером от 0,5 мкм до 5 мкм, 300 тыс. частиц размером 5 мкм и более 160 частиц, на которых находятся микроорганизмы.
Источники загрязнения в основном – рот и нос. При разговоре количество частиц, выделяемых человеком, возрастает;
технологический процесс (оборудование, приборы, аппараты).

В последние годы проблема микробной контаминации лекарственных препаратов стала предметом обсуждения международных симпозиумов, совещаний Всемирной федерации фармацевтов и других комиссий, поскольку многочисленные фармацевтические продукты служат субстратом для размножения микроорганизмов.

Т.к. аптека является учреждением здравоохранения, то она должка соответствовать высокому санитарному уровню. Поэтому мероприятия, направленные на снижение микробной контаминации воздуха аптечных помещений, оборудования, рук персонала, имеют большое значение для снижения, а в ряде случаев полного устранения микробной контаминации лекарственных препаратов.

Страшное слово КОНТАМИНАЦИЯ.

Проверяющая (контрольная или надзорная организация) проверяет в том числе, имеется ли в наличии разработанный и утвержденный комплекс мер (приказы, СОПы, инструкции), направленных на минимизацию риска контаминации лекарственных препаратов, с учетом условий соблюдения защиты от факторов внешней среды, в соответствии с п. 24 Правил надлежащей практики хранения.

Требования о наличии в аптечной организации одноимённой СОП ничем не обоснованно.

В организации, которая приобретает пакет документов у нас, имеется целый комплекс мер, направленных на минимизацию риска контаминации лекарственных препаратов. Выдумывать отдельный документ не имеет смысла.

В частности все локальные акты организации, которые будут у вас, в случае приобретения пакета документов, в том числе СОПы, предусматривают следующие меры:

отделка помещений для хранения лекарств допускает возможность проведения влажной уборки;

не требуется косметический ремонт;

обеспечена защита помещения для хранения от проникновения насекомых, грызунов;

потоки перемещения лекарственных препаратов между помещениями и зонами разделены, порядок контроля за входящими и исходящими потоками лекарств определен;

стеллажи для хранения промаркированы;

зоны хранения выявленных фальсифицированных, недоброкачественных, контрафактных лекарственных препаратов и карантинного хранения лекарственных препаратов не совмещены.

1) В СОП «Инструкция по организации хранения лекарственных препаратов в аптеке» содержатся следующие положения, направленные на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП :

Субъект обращения ЛП разрабатывает и утверждает комплекс мер, направленных на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП, при условии соблюдения защиты от воздействия факторов внешней среды.

Уборка помещений и обработка оборудования для хранения ЛП проводятся в соответствии с соответствующей стандартной операционной процедурой (СОП).

ЛП в помещениях для хранения должны размещаться в шкафах, на стеллажах, подтоварниках, поддонах и др. Не допускается размещение ЛП на полу без поддона. Поддоны могут располагаться на полу в один ряд или на стеллажах в несколько ярусов, в зависимости от высоты стеллажа. Не допускается размещение поддонов с ЛП в несколько рядов по высоте без использования стеллажей.

ЛП в помещениях хранения необходимо размещать с учетом наиболее полного использования площади, создания наилучших условий труда для работников, возможности применения средств механизации и обеспечения фармацевтического порядка.

При создании условий хранения отдельно взятого ЛП необходимо руководствоваться требованиями, указанными в фармакопейной статье или нормативной документации на это ЛП, установленными производителем (разработчиком) ЛП и требованиями надлежащей практики хранения и перевозки ЛП.

Хранение ЛП осуществляется в упаковке (потребительской, групповой), соответствующей требованиям нормативной документации на этот ЛП.

Хранение ЛП осуществляется при относительной влажности не более 60 5%, если специальные условия хранения не указаны в нормативной документации.

ЛП следует хранить так, чтобы не допустить их загрязнения, смешивания и перекрестной контаминации. Необходимо избегать посторонних запахов в помещениях для хранения.

Особенности хранения ЛП, требующих защиты от влаги

Лекарственные средства, которые при контакте с водой, влагой могут выделять газы и т.п., являются влагочувствительными. Маркировка влагочувствительных ЛП, как правило, содержит указание: "Хранить в сухом месте".

При хранении таких лекарственных средств необходимо создать условия, чтобы относительная влажность воздуха не превышала 50% при комнатной температуре (при нормальных условиях хранения) или эквивалентном давлении паров при другой температуре. Выполнение требования также предусматривает хранение влагочувствительного лекарственного средства в воздухонепроницаемой (влагонепроницаемой) потребительской упаковке, обеспечивающей указанную защиту и соблюдение условий хранения при обращении лекарственного средства.

Для поддержания низкого содержания влаги при хранении ЛП допустимо использовать осушающие вещества при условии исключения их прямого контакта с ЛП.

Помещения для хранения ЛРП должны быть чистыми и хорошо проветриваемыми, и, при необходимости, подвергаться дезинфекции, должны быть защищены от проникновения в них насекомых и животных, особенно грызунов.

Особое внимание должно быть уделено чистоте и надлежащему обслуживанию зон хранения, особенно там, где образуется пыль.

Дезинфицирующие средства

Дезинфицирующие средства следует хранить в герметично укупоренной таре в изолированном помещении вдали от помещений хранения пластмассовых, резиновых и металлических изделий и помещений получения воды очищенной.

2) В СОП «Инструкция по уборке рассыпанных и разлитых лекарственных средств» содержатся следующие положения, направленные на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП :

Цель данной стандартной операционной процедуры - стандартизация процесса уборки разлитых или рассыпанных лекарственных средств для полного их устранения и исключения перекрестной контаминации, т.е. загрязнение лекарственного средства рассыпанными или разлитыми лекарственными средствами во время тех.

То есть вся данная инструкция и является одной из мер по недопущению контаминации.

3) В СОП «Инструкция по уборке помещения и обработке оборудования аптечной организации» содержатся следующие положения, направленные на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП:

Требования к помещению и оборудованию

Помещения аптеки/аптечного пункта следует оборудовать, отделывать и содержать в соответствии с правилами санитарного режима в чистоте и надлежащем порядке;

Перед входом должно быть приспособление для очистки обуви от грязи. Очистка самих приспособлений должна проводиться по мере необходимости, но не реже 1 раза в смену;

Внутренние поверхности стен, потолков должны быть гладкими, допускать возможность проведения влажной уборки. Полы производственных помещений и материальных комнат должны иметь не образующее пыль покрытие, устойчивое к воздействию средств механизации и влажной уборки с использованием дезинфицирующих средств. Места примыкания стен к потолку и полу не должны иметь углублений, выступов и карнизов.

Материалы покрытия помещений должны быть антистатическими и иметь гигиенические сертификаты (водостойкие краски, эмали или кафельные глазурованные плитки светлых тонов). Полы покрываются неглазурованными керамическими плитками, линолеумом или релином с обязательной сваркой швов; - помещения аптеки/аптечного пункта должны отвечать техническим, санитарным, противопожарным и другим лицензионным требованиям и условиям при осуществлении фармацевтической деятельности;

Отделка административно - бытовых помещений допускает использование обоев, ковровых покрытий, паркета, масляных красок и т.п.

Отделка помещений (внутренние поверхности стен, потолков) для хранения ЛП должна допускать возможность проведения влажной уборки и исключать накопление пыли.

Помещения для хранения ЛП должны быть оснащены специальным оборудованием, позволяющим обеспечить их хранение с учетом физико-химических, фармакологических и токсикологических свойств, а также требований стандартов качества лекарственных средств и Государственной фармакопеи Российской Федерации и их надлежащую сохранность;

В аптеке/аптечном пункте должно быть выделено специальное помещение (шкаф) для хранения моющих и дезинфицирующих средств, инвентаря и материалов, применяемых при уборке помещений и обработке оборудования;

Аптека/аптечный пункт должны быть оснащена шкафами для хранения верхней и санитарной одежды, уличной и сменной обуви. В гардеробной верхняя одежда и обувь должны храниться отдельно от санитарной одежды и обуви;

В достаточном количестве должны быть моющие и дезинфицирующие средства, хозяйственный инвентарь, применяемые при уборке помещений и обработке оборудования;

Рабочие места персонала в зале обслуживания населения должны быть оснащены устройствами, предохраняющими работников от прямой капельной инфекции.

Санитарное содержание помещений, оборудования, инвентаря

Перед началом работы необходимо провести влажную уборку помещений (полов и оборудования) с применением дезсредств. Запрещается сухая уборка помещений.

Генеральная уборка производственных помещений должна проводиться не реже одного раза в неделю. Моют стены, двери, оборудование, полы. Потолки очищают от пыли влажными тряпками 1 раз в месяц. Оконные стекла, рамы и пространство между ними моют горячей водой с мылом или другими моющими средствами не реже одного раза в месяц. Одновременно производится уборка в шкафах в гардеробной;

Оборудование производственных помещений и торгового зала подвергают ежедневной уборке, шкафы для хранения ЛП в помещениях хранения (материальные комнаты) убирают по мере необходимости, но не реже одного раза в неделю.

Уборочный инвентарь должен быть промаркирован и использован строго по назначению. Хранение его осуществляют в специально выделенном месте (комната, шкафы) раздельно. Ветошь, предназначенная для уборки производственного оборудования, после дезинфекции и сушки, хранят в чистой промаркированной плотно закрытой таре (банка, кастрюля и др.).

4) В СОП «Инструкция по соблюдению персоналом аптечной организации правил личной гигиены» содержатся следующие положения, направленные на минимизацию риска контаминации материалов или ЛП:

Настоящая инструкция устанавливает требования к личной гигиене персонала аптечной организации. Исполнение и соблюдение этих требований обеспечивает сохранность качества, исключение контаминации реализуемой продукции и сохранение здоровья покупателя.

Остальные СОП, утверждённые в организации, также содержат меры, направленные на минимизацию риска контаминации лекарственных препаратов.

Теперь можно не бояться этого страшного слова «контаминация» (от лат. contaminatio — загрязнение в результате соприкосновения, смешение), процесс загрязнения лекарственного препарата и других товаров аптечного ассортимента.

В организации, которая приобрела у нас и реализует стандартные операционные процедуры, существует целый комплекс мер, исключающих подобное загрязнение.

Поэтому с выводами любой проверки, изложенными в акте проверке и соответствующем протоколе, которые установили отсутствие единого документа по контаминации нельзя согласиться в связи с их недостоверностью и несоответствия фактическим обстоятельствам и условиям, существующим в организации.

Главная » Сленг » Предотвращение перекрестной контаминации. Предотвращение перекрестной контаминации Защита лекарственных препаратов от контаминации