К гетероциклическим относятся органические соединения, содержащие в своих молекулах циклы, в которых кроме углерода есть атомы других элементов (гетероатомы: O, N, S).

Гетероциклические соединения классифицируются:

а) по числу атомов в цикле (от трехчленного до макроциклического);

б) по количеству и виду гетероатомов (–O, –N, –S);

в) по степени ненасыщенности гетероцикла (насыщенные и ненасыщенные).

Особый интерес представляют ненасыщенные гетероциклические соединения, которые удовлетворяют условиям ароматичности: по количеству π-электронов соответствуют правилу Хюккеля; имеют плоское строение и замкнутую систему π-электронов.

При наименовании гетероциклов широко используются тривиальные названия:

Нумерация в гетероциклах фиксирована и в большинстве случаев зависит от старшинства заместителей. В отдельную группу выделяют гетероциклические соединения с конденсированными ядрами:

Гетероциклические соединения играют большую роль в жизнедеятельности организмов и имеют важное физиологическое значение (ДНК, РНК, хлорофилл, алкалоиды, ряд витаминов, антибиотиков).

ПЯТИЧЛЕННЫЕ СИСТЕМЫ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ

Наиболее важными представителями являются фуран, тиофен, пиррол. Все они являются ароматическими соединениями: удовлетворяют правилу Хюккеля, 4 электрона атома углерода цикла находятся в π-сопряжении с неподеленной парой электронов гетероатома, сам цикл имеет плоское строение. Поэтому как для бензола, их формулы могут быть изображены следующим образом:

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Циклизация 1,4-дикарбонильных соединений (дикетонов, дикарбоновых кислот или кетокислот). При их нагревании с дегидратирующим агентом (CaCl 2 , H 2 SO 4 , P 2 O 5) образуются производные фурана; при проведении дегидратации в среде NH 3 – пиррола; в присутствии P 2 S 5 – тиофена:

2. Выделение из природных источников. Тиофен и пиррол содержатся в каменноугольной смоле, фуран – из пентозансодержащего сырья (шелуха семян подсолнечника, кукурузные кочерыжки) через стадию получения фурфурола.

3. Взаимопревращения фурана, тиофена, пиррола (реакция Юрьева) происходят при t=450 o C над Al 2 O 3:

4. Взаимодействие ацетилена с сероводородом или аммиаком. При пропускании смеси H 2 S над Al 2 O 3 образуется тиофен

а смеси с NH 3 – пиррол

Физические свойства

Все три вещества – бесцветные жидкости, практически нерастворимые в воде.

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Так как данные соединения обладают ароматическим характером, для них характерны реакции электрофильного замещения (нитрование, сульфирование, галогенирование, ацилирование), протекающие в положение 2 (α-положение) в очень мягких условиях.

Фуран, тиофен и пиррол являются слабыми основаниями. Продукты протонирования фурана и пиррола минеральными кислотами:

неустойчивы, получающийся катион быстро теряет ароматичность, приобретает свойства сопряженного диена и легко полимеризуется. Это явление называется ацидофобностью (“боязнь кислоты”).

Тиофен не ацидофобен (из-за равенства электроотрицательностей атомов S и С цикла). Пиррол способен проявлять кислотные свойства по связи N–H и замещать атом водорода на атом Na или К при взаимодействии с металлами или концентрированной щелочью КОН:

1. Галогенирование . Проводится комплексом Br 2 с диоксаном, Br 2 при низкой температуре (бромирование) или Cl 2 при пониженной температуре, SO 2 Cl 2 (хлорирование):

2. Сульфирование . Проводится пиридинсульфотриоксидом C 5 H 5 N·SO 3 , так как в этом случае в реакционной смеси отсутствуют соединения кислотного характера:

3.Нитрование . Проводится ацетилнитратом (смесь уксусного ангидрида и HNO 3):

4. Ацилирование . Осуществляется ангидридами кислот в присутствии катализаторов: AlCl 3 , SnCl 4 , BF 3 (реакция Фриделя-Крафтса):

5. Алкилирование по Фриделю-Крафтсу провести не удается, однако пирролкалий при взаимодействии с галогенопроизводными дает N-алкилпирролы, изомеризующиеся при нагревании в 2-алкилпирролы:

6. Гидрирование . Происходит в присутствии катализаторов Ni или Pt – для фурана и пиррола, Pd – для тиофена:

ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ С ОДНИМ АТОМОМ АЗОТА

Наибольший интерес представляет собой пиридин:

Является гетероциклическим аналогом бензола, у которого одна группа –СН= заменена на sp 2 -гибридный атом углерода. Обладает ароматическим характером. Так как неподеленная пара электронов атома азота не вступает в π-сопряжение, пиридин не ацидофобен и проявляет высокие основные свойства. Электронная плотность в кольце снижена, особенно в положениях 2,4,6, поэтому пиридин легче вступает в реакции нуклеофильного, чем электрофильного замещения.

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Выделение из природных источников. Пиридин и его гомологи получают из каменноугольного дегтя.

2. Гомологи пиридина могут быть получены следующими способами:

2.1. Конденсация альдегидов с аммиаком

2.2. Взаимодействие ацетилена с аммиаком (метод Репе)

2.3. Конденсация β-дикетонов или β-кетоэфиров с альдегидами и аммиаком (метод Ганча). Промежуточно образующиеся при этом 1,4-дигидропиридины окисляют до пиридинов азотной кислотой или NO 2

Дальнейший гидролиз и декарбоксилирование полученного продукта приводит к триалкилпиридинам.

Физические свойства

Пиридин – бесцветная жидкость с характерным неприятным запахом. Растворим в воде, образует с ней смесь с плотностью ρ=1,00347 г/дм 3 .

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

1. Основность . Пиридин проявляет основные свойства в большей степени, чем фуран, тиофен и пиррол. Являясь слабым основанием, с сильными минеральными кислотами дает соли пиридиния, имеющие ароматический характер

2. Алкилирование . Проводится галогенопроизводными с образованием солей пиридиния, которые при нагревании дают 2- (или 4-) алкилзамещенные пиридины

3. Реакции электрофильного замещения . Для пиридина протекают с трудом (так как атом азота обладает акцепторными свойствами) в положение 3

4. Реакции нуклеофильного замещения . Протекают легко (из-за обеднения кольца электронной плотностью) в положение 2

5. Восстановление . Проводится водородом в жестких условиях

6. Окисление пиридина происходит только в очень жестких условиях. Гомологи, содержащие алкильные боковые цепочки, окисляются по ним аналогично гомологам бензола

Рис. 1. ПРОСТЕЙШИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Классификация гетероциклических соединений.

В зависимости от природы гетероатома различают кислород-, азот- и серосодержащие соединения. Существуют и соединения, в составе которых есть одновременно несколько одинаковых (рис. 2, диоксан) или различных гетероатомов (рис. 2, тиазол, оксазин). Кроме того, их делят на насыщенные соединения (рис. 1, пиперидин) и ненасыщенные, т.е. содержащие кратные связи (рис. 1, фуран, пиридин, тиофен). В зависимости от числа циклических фрагментов в молекуле различают моноядерные – моноциклические соединения (рис. 1) и полиядерные – содержащие несколько циклов, причем циклы могут быть конденсированные (содержать два общих атома, рис. 2, индол), либо соединенные простой связью (рис. 2, бипиридил). В особую группу выделяют макроциклические соединения, так называемые краун-эфиры (crown англ. – корона), содержащие свыше четырех гетероатомов и более десяти звеньев в структуре цикла (звеном называют фрагмент из двух химически связанных атомов, (рис. 2).

Рис. 2. РАЗЛИЧНЫЕ ТИПЫ БОЛЕЕ СЛОЖНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ : с двумя одинаковыми (диоксан), или различными (тиазол, оксазин) гетероатомами. Биядерные соединения: с конденсированными (индол) или разделенными циклами (бипиридил). Краун-эфиры – соединения с крупными циклами (макроциклические).

Номенклатура гетероциклических соединений.

Для большой группы гетероциклических соединений допускают использование тривиальных (см . ТРИВИАЛЬНЫЕ НАЗВАНИЯ ВЕЩЕСТВ) названий, сложившихся исторически (например, рис. 1), всего таких названий около 60. В остальных случаях названия (их именуют систематическими) составляют по специальным правилам ИЮПАК (Международный Союз Теоретической и Прикладной Химии), которые в этом случае своеобразны и отличаются от той системы, которая принята для большинства органических соединений иных классов. Из специально предложенных для этой цели корней и приставок формируют название, соблюдая оговоренный порядок. В его основе лежит корень, состоящий из двух слогов. Первый слог указывает на количество звеньев цикла, например, слог «ир » (две переставленные буквы из латинского корня «tri ») соответствует трехчленному циклу, слог «ет » (фрагмент латинского tet ra ) – четырехзвенный цикл, слог «ок » (часть латинского oc ta) используют для восьмичленных циклов. Происхождение некоторых других слогов, обозначающих размер цикла, не всегда логически обосновано, например, для шестичленных циклов используют слог «ин », взятый из названия распространенного гетероцикла «пиридин » (рис. 1).

Второй слог укаывает, является ли гетероцикл насыщенным – слог «ан », или ненасыщенным – слог «ен » (аналогия с названиями углеводородов: этан – этен) . Перед корнем помещают приставку, обозначающую природу гетероатома: О – окса, S – тиа, N – аза. Поскольку корень часто начинается с гласной буквы, в приставке обычно опускают последнюю букву «а». В результате насыщенный трехчленный цикл, содержащий S, называют тииран (рис. 3А): «ти -» сокращенная приставка «тио-», часть корня «ир » обозначает трехчленный цикл, а вторая часть корня «ан » соответствует насыщенному соединению. Аналогично трехчленный О-содержащий ненасыщенный цикл называют оксирен (рис. 3Б). Если в гетероцикле несколько гетероатомов, то их положение указывают с помощью числовых индексов, пронумеровав предварительно атомы в цикле, а количество таких атомов обозначают приставками ди-, три- и т.д., например, 1,3,5-триазин (рис. 3В). Если есть различные гетероатомы, их упоминают в следующем порядке: O > S > N (этот установленный порядок носит условный характер и не связан с химическими свойствами). В конце названия с помощью корня указывают размер цикла и ненасыщенность, например, 1,2,6-оксадиазин (рис. 3Д). Способ написания корней для N-содержащих циклов несколько отличается от описанного выше, что также специально оговорено, например, корень «ин » в названии 1,2,6-оксадиазин (рис. 3Д) обозначает одновременно и шестичленный и ненасыщенный цикл.

Правила составления систематических названий применимы к любым гетероциклическим соединениям, в том числе и к тем, для которых есть устоявшиеся тривиальные названия, например, у бициклического соединения с тривиальным названием хинолин (рис. 3Е) систематическое название бензазин. Часто химики вместо сложной системы систематических названий используют более простую, основанную на тривиальных названиях: в молекуле «вычленяют» фрагмент тривиального названия и с помощью цифровых индексов указывают положение заместителей По такой схеме составлено название 8-оксихинолин (рис. 3Ж).

Рис. 3. СИСТЕМАТИЧЕСКИЕ НАЗВАНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (А-Д). Сопоставление систематического и тривиального названия (Е). Использование тривиального термина при составлении названия (Ж). В 8-оксихинолине (Ж) два атома углерода, принадлежащие одновременно двум циклам, не нумеруют,т.к. у них не может быть заместителей.

Химические свойства гетероциклических соединений.

Трех- и четырехчленные гетероциклы представляют собой напряженные системы, для них характерны реакции с раскрытием цикла. Этиленоксид (при 150° С и давлении 2 мПа) гидролизуется, образуя этиленгликоль (рис. 4А). Реакция О-содержащих напряженных циклов со спиртами приводит к соединениям с ОН-группой и простой эфирной связью (целлозольвы, рис. 4Б), а при действии на них галогенводородов образуются соединения, содержащие Hal и ОН-группу (галогенгидрины, рис. 4В). N-содержащие напряженные циклы, взаимодействуя с галогеноводородами образуют галогеналкиламины (рис. 4Г).

Рис. 4. ПЯТИ- И ШЕСТИЧЛЕННЫЕ НЕНАСЫЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ , а также их производные обладают ароматичностью , поэтому их химическое поведение напоминает свойства ароматических соединений (производных бензола) – при различных превращениях циклический фрагмент сравнительно устойчив, а атомы Н при углеродных атомах кольца, как у бензола, могут замещаться разнообразными группами (см . ХИМИЯ ОРГАНИЧЕСКАЯ). При сульфировании (рис. 5А), нитровании (рис. 5Б), ацилировании (рис. 5В,Г) атомы Н замещаются соответствующими группами, а цикл сохраняется неизменным. Тем не менее, устойчивость циклических фрагментов в таких соединениях ниже, чем у бензольного цикла, поэтому все реакции замещения проводят в более мягких условиях.

Рис. 5. РЕАКЦИИ ЗАМЕЩЕНИЯ в гетероциклических соединениях: А – сульфирование, Б – нитрование, В, Г – ацетилирование. Подобно реакциям замещения в бензольном ядре, циклический фрагмент остается неизменным.

Для возникновения ароматической системы в циклах среднего размера (5–7-звенных) нужно 6 р -электронов (см. АРОМАТИЧНОСТЬ). Каждая двойная связь состоит из двух связей (см . ОРБИТАЛИ), первую образуют два s- электрона двух соседних атомов, а вторую – образует пара р- электронов (обозначены точками внутри цикла пиридина, рис. 6А). Шестиэлектронная система в пиридине образуется за счет пяти р- электронов, принадлежащих атомам углерода (черные точки) и одного р- электрона от азота (синяя точка). В результате неподеленная электронная пара азота (красные точки) не участвует в образовании ароматической системы, поэтому такой атом азота может быть донором (дающим электроны) при образовании донорно-акцепторной связи (этим же свойством обладают и амины). Часто такой донор называют Льюисовским основанием, поскольку он проявляет свойства, типичные для основания: образует с минеральными кислотами устойчивые соли (рис. 6А), являющиеся комплексными соединениями. Аналогично ведет себя хинолин (рис. 6Б), который можно рассматривать как производное пиридина. Наиболее ярко свойства основания проявляются у 8-оксихинолина (рис. 3Ж). Это соединение прочно связывает ионы большинства металлов, образуя две обычные химические связи атома металла с двумя атомами О, и две донорно-акцепторных связи с атомами N. Такие комплексы называют хелатными (от греч. chele – клешня) или клешневидными. Это свойство 8-оксихинолина широко используют в аналитической химии для количественного определения металлов.

Рис. 6. ОБРАЗОВАНИЕ КОМПЛЕКСНЫХ СОЛЕЙ с участием шестичленных N-содержащих гетероциклов (А, Б). Хелатные комплексы ионов металлов (В).

При переходе от шестичленных к пятичленным N-содержащим ненасыщенным гетероциклам (пиррол, рис. 7) ситуация меняется. В этом случае неподеленная электронная пара азота (рис. 7, красные точки) вовлечена в образование шестиэлектронной ароматической системы и не может участвовать в образовании донорно-акцепторной связи, в итоге отчетливо проявляются кислотные свойства связи N-H: водород может замещаться металлом (рис. 7). Такие металлопроизводные являются удобными промежуточными соединениями для присоединения к азоту алкильных (рис. 7А) или ацетильных групп (рис. 7Б).

Пятичленный гетероцикл имидазол (рис. 7В), содержащий два атома N, также представляет собой ароматическое соединение – в образовании цикла участвует 6 р -электронов. Интересно, что он обладает одновременно и кислотными и основными свойствами. Атом N в группировке N-H может реагировать как кислота, аналогично пирролу (рис. 7А, Б), второй атом N по свойствам напоминает такой же атом в пиридине, для него характерны реакции, показанные на рис. 6А.

Рис. 7. КИСЛОТНЫЕ СВОЙСТВА ПЯТИЧЛЕННОГО ГЕТЕРОЦИКЛА ПИРРОЛА (А,Б). Сочетание кислотных и основных свойств в имидазоле (В). Два атома N в имидазоле и принадлежащие им электроны отмечены различающимися цветами.

Гетероциклические соединения получают с помощью различных конденсационных процессов, проходящих через стадию замыкания цикла (рис. 8А-В). Протекание таких реакций в нужном направлении стимулируется тем, что в результате образуются сравнительно стабильные гетероароматические соединения. Некоторые гетероциклические соединения получают, взяв за основу соединения сходного состава. При декарбонилировании (удалении СО) фурфурола получают фуран (рис. 8Г, фурфурол – устоявшееся тривиальное название, неточно отражающее состав, правильнее, фурфураль). Гидрирование фурана приводит к тетрагидрофурану (рис. 8Д).

Рис. 8. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

В ненасыщенных пятичленных гетероциклах один гетероатом заменяется другим без изменения циклического фрагмента (рис. 9).

Рис. 9. ВЗАИМОПРЕВРАЩЕНИЯ ПЯТИЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

Многие гетероциклические соединения получают переработкой природных продуктов. Пиррол и индол (рис. 2) содержатся в каменноугольной смоле, тиофен добывают из продуктов коксования каменного угля и термического разложения горючих сланцев, фуран выделяют из продуктов сухой перегонки некоторых пород древесины. Пиридин (рис. 1) получают из каменноугольной смолы, продуктов сухой перегонки дерева и торфа. Фурфурол (рис. 8) получают гидролизом растительного сырья (кукурузных початков, овсяной и рисовой шелухи) в присутствии разбавленных минеральных кислот.

Участие гетероциклических соединений в биологических процессах.

Три соединения – урацил, тимин и цитозин, которые представляют собой производные азотсодержащего гетероцикла пиримидина (рис. 10, в скобках), а также два производных гетероцикла пурина (рис. 10, в скобках) – гуанин и аденин, входят в состав нуклеиновых кислот, порядок чередования этих гетероциклов вдоль полимерных цепей ДНК и РНК определяет всю наследственную информацию живого организма и способ сборки белковых молекул.

Рис.10. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ , входящие в состав нуклеиновых кислот

Некоторые аминокислоты (рис. 11), участвующие в образовании белков, также содержат гетероциклические фрагменты: триптофан включает в себя фрагмент индола (рис. 2), в гистидине есть цикл имидазола (рис. 7), пролин – производное пирролидина.

Фрагменты гетероциклов есть в структуре многих биологически-активных веществ, среди наиболее используемых лекарственных препаратов свыше 60% составляют гетероциклические соединения. Четырехчленный цикл азетидинон (рис. 11) входит в состав антибиотиков пенициллина и цефалоспорина, аскорбиновая кислота (витамин С) содержит в своем составе фурановый гетероцикл, другой витамин никотинамид включает в себя фрагмент пиридина, молекула кофеина «построена» на базе упомянутого ранее пурина (рис. 10).

Рис. 11. ПРИСУТСТВИЕ ФРАГМЕНТОВ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ в структуре биологически важных молекул

Для всех соединений (рис. 10), за исключением азетидинона, приведены тривиальные названия, которые утвердились и вошли в употребление до того, как были сформулированы правила систематической номенклатуры.

Применение гетероциклических соединений.

Диоксан (рис. 2) и тетрагидрофуран (рис. 8) широко используют в качестве высокополярных растворителей в органическом синтезе.

Фурфурол (рис. 8) является исходным продуктом для получения фурана (рис. 8), тетрагидрофурана, а также для синтеза некоторых лекарственных препаратов (фурацилин).

При конденсации фурфурола в кислой среде образуются полимерные продукты (фурановые смолы), по строению напоминающие фенольные смолы, – метиленовые группы СН 2 , соединяющие гетероциклы (рис. 12А). При нагревании таких смол в присутствии кислотных катализаторов (например, толуолсульфокислота) двойные связи раскрываются с образованием поперечных сшивок, в результате полимер переходит в нерастворимое состояние, что позволяет его использовать в качестве связующего при изготовлении различных наполненных прессматериалов: стекло- и углепластиков, древесноволокнистых плит и т.п. В твердом состоянии фурановые полимеры представляют собой химически стойкие вещества (до 300° С), это позволяет применять их и как коррозийноностойкие и огнеустойчивые герметики и мастики.

При конденсации ароматических тетраминов (4 амино-группы) с эфирами ароматических дикарбоновых кислот (см. СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ) образуются полимеры, в структуре которых в процессе синтеза возникают фрагменты бензимидазола (рис. 12Б). Такие полимеры, получившие название полибензимидазолы, обладают высокой прочностью и термостойкостью (до 500° С), из них изготавливают пленки, волокна (торговое название АРМОС и РУСАР), армированные пластики.

Рис. 12. ПОЛИМЕРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ В ЦЕПИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ : фурановый полимер (А), полибензимидазол (Б).

Производные бензимидазола входят в состав лекарственных препаратов (дибазол).

Индол (рис. 2) применяют как фиксатор запахов в парфюмерной промышленности и при изготовлении некоторых лекарств (индометацин).

Михаил Левицкий

Др. элементов (гетероатомов). Наиб. значение имеют Т.е., в цикл к-рых входят N, О, S. К ним относятся мн, прир. ; они входят в виде структурных фрагментов в нуклеиновых к-т, и др. Гетероциклические соединения-самый многочисленный класс орг. соед., включающий ок. 2 / 3 всех известных прир. и синтетич. орг. .

Номенклатура. Согласно правилам номенклатуры , для важнейших гетероциклических соединений сохраняются их тривиальные назв., напр. (ф-ла I), (II), (III). Систематич. назв. моноциклич. Т.е., содержащих в цикле от 3 до 10 , образуют путем сочетания приставок, обозначающих гетероатомы (N-аза, О-окса, S-тиа, Р-фосфа и т. п.), с корнями, к-рые для основных гетероциклических соединений приведены в таблице. Степень ненасыщ. гетероцикла отражается в назв. с помощью корней или приставок "дигидро" (присоединены два ), "тетрагидро", "пергидро" и т.д. Примеры систематич. назв.: (IV), тиирен (V), тает (VI), 1,3-диоксолан (VII), пергидропиримидин (VIII).

Для гетероциклических соединений с 11 и более членами в цикле, мостиковых и нек-рых конденсиров. систем используется "а"-номенклатура, по правилам к-рой первая составная часть назв. обозначает гетероатом, а вторая-назв. , к-рое м. б. образовано, если считать, что в ф-ле гетероциклического соединения все гетероатомы заменены на С, группы СН или СН 2 , напр. 1,5-диазабицикло (Xill). Для названия гетероциклических соединений этого типа используют также традиционные назв., напр. пентадеканолид (XIV), 18-краун-6-эфир (XV).

КОРНИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ СОСТАВЛЕНИИ НАЗВАНИЙ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ПО НОМЕНКЛАТУРЕ

Химические свойства. Для 3- и 4-членных гетероциклических соединений характерна легкость раскрытия напряженного цикла. 5- и 6-членные ненасыщ. гетероциклы (наиб. многочисл. тип гетероциклических соединений), замкнутая сопряженная система связей к-рых включает (4м + 2) , обладают ароматич. характером (правило Хюккеля) и наз. гетероароматич. соединениями. Для них, как и для бензоидных ароматич. соед., Наиб. характерны р-ции замещения. При этом гетероатом играет роль "внутренней" ф-ции, определяющей ориентацию, а также активирующее или дезактивирующее влияние на кольцо к действию разл. .

Гетероароматич. соед. подразделяют на я-избыточные идефицитные. К первым относят 5-членные гетероциклические соединения с одним гетероатомом, в к-рых секстет делокализован между пятью цикла, что обусловливает их повыш. по отношению к электроф. агентам. Кдефицитным относят 6-членные гетероциклы с шестью , к-рые распределяются, как и в случае , между шестью кольца, но один или неск. из них - гетероатомы с большей, чем у , . Такие соед. напоминают по реакц. способности производные

Классификация N-содержащих гетероциклических соединений

- Пятичленные гетероциклы:

а) с одним атомом азота (пиррол и его производные)

б) с двумя атомами азота (имидазол, пиразол и их производные)

- Шестичленные гетероциклы:

а) с одним атомом азота (пиридин и его производные)

б) с двумя атомами азота (пиримидин и его производные)

- Конденсированные (бициклические) гетероциклы (пурин и его производные)

Пиррол

Электронное строение молекулы

Цикл пиррола имеет ароматический характер, так как 4 неспаренных электрона атомов углерода и неподеленная пара электронов атома азота образуют единую шестиэлектронную π-систему. (В отличие от бензола, в структурных формулах гетероциклических соединений единая π-система обычно не показывается.) Участие неподеленной пары электронов атома азота в образовании ароматической связи объясняет, почему пиррол практически не проявляет основных свойств (в отличие от аминов) Напротив, пиррол обладает слабокислотными свойствами.

Химические свойства

I. Кислотные свойства: взаимодействие с активными металлами

II. Ароматические свойства:

а) реакции замещения (как правило, в α-положении)

б) реакции присоединения (гидрирование)

Пирролидин является циклическим вторичным амином, проявляет сильноосновные свойства. Цикл пирролидина входит в состав гетероциклических аминокислот - пролина и гидроксипролина:

Способы получения

1. Получение из фурана и тиофена

2. Получение из ацетилена

Физические свойства

Пиррол - бесцветная жидкость с запахом хлороформа, Т кип 131°С, практически нерастворим в воде, растворяется в спирте и ацетоне

Сосновая лучина, смоченная соляной кислотой, окрашивается парами пиррола в красный цвет (отсюда название pyrrol - «красное масло»).

Биологическая роль

Циклы замещенных производных пиррола входят в состав хлорофилла и гема. В молекуле хлорофилла четыре замещенных пиррольных кольца связаны с атомом магния, а в геме - с атомом железа

Пиридин

Электронное строение молекулы

Цикл пиридина (как и цикл пиррола) имеет ароматический характер и очень похож на цикл бензола. Ароматическая шестиэлектронная π-связь образована неспаренными электронами пяти атомов углерода и атома азота. В отличие от пиррола, неподеленная пара электронов атома азота в пиридине не участвует в образовании π-системы, поэтому может участвовать в образовании донорно-акцепторной связи с НФ. Следовательно, пиридин проявляет основные свойства.

Химические свойства

Основные свойства

а) взаимодействие с водой

(Водный раствор пиридина окрашивает лакмус в синий цвет)

б) взаимодействие с кислотами

II. Ароматические свойства:

а) реакции замещения (как правило, в β-положении, поскольку атом азота ведет себя как заместитель II рода)

б) реакции присоединения (гидрирование):

Способы получения

1. Выделение из каменноугольной смолы (содержит около 0,08 % пиридина).

2. Синтез из ацетилена и циановодорода

Физические свойства

Пиридин - бесцветная жидкость со специфическим запахом, Т кип 115°С, неограниченно смешивается с водой, весьма ядовит.

Биологическая роль

Гомолог пиридина - 3-метилпиридин (β-пиколин) - при окислении образует никотиновую кислоту:

Никотиновая кислота и её амид - никотинамид представляют собой две формы витамина РР, который применяется для лечения пеллагры (кожное заболевание).

Имидазол

Электронное строение молекулы. Общая характеристика химических свойств

Из приведенной формулы видно, что:

а) имидазол (подобно пирролу и пиридину) является ароматическим соединением;

б) имидазол обладает амфотерными свойствами, так как N(1) обусловливает кислотные свойства, а N(3) - основные свойства.

Физические свойства

Имидазол - бесцветное твердое вещество, Т пл 90°С, хорошо растворяется в воде и спирте.

Биологическая роль

Ядро имидазола входит в состав одной из природных аминокислот - гистидина:

При декарбоксилировании (-CO 2) гистидина образуется гистамин:

Гистамин содержится в связанной форме в различных органах и тканях человека и животных, освобождается при аллергических реакциях, шоке, ожоге.

Пиримидин

Общая характеристика электронного строения, химических свойств и биологической роли

Пиримидин, как и другие гетероциклические соединения, обладает ароматическим характером. Наличие двух пиридиновых атомов азота обусловливает основные свойства пиримидина. Производные пиримидина называются пиримидиновыми основаниями. Остатки трех пиримидиновых оснований (урацила, тимина, цитозина) входят в состав нуклеиновых кислот (см. «Нуклеиновые кислоты»).

Пурин

Строение молекулы. Биологическая роль

Молекула пурина представляет собой систему из пиримидинового и имидазольного циклов, имеющих два общих углеродных атома:

Производные пурина называются пуриновыми основаниями. Остатки двух пуриновых оснований (аденина и гуанина) входят в состав нуклеиновых кислот (см. «Нуклеиновые кислоты»).

13.1. Общая характеристика 13.1.1. Классификация

Гетероциклическими называют циклические органические соединения, в состав цикла которых, помимо атомов углерода, входят один или несколько атомов других элементов (гетероатомов).

Гетероциклические соединения очень разнообразны. Их классифицируют согласно следующим структурным признакам:

Природа гетероатома;

Число гетероатомов;

Размер цикла;

Степень насыщенности.

В зависимости от природы гетероатома различают, в частности, азот-, кислород-, серосодержащие гетероциклические соединения. Гетероциклы с этими гетероатомами наиболее важны в связи с их биологической ролью.

По числу гетероатомов гетероциклические соединения подразделяют на гетероциклы с одним, двумя и т. д. гетероатомами. При этом гетероатомы могут быть как одинаковыми, так и разными.

Размер цикла может быть различным, начиная с трехчленного. Наибольшее распространение в природе имеют пяти- и шестичленные циклы, содержащие в качестве гетероатомов азот, кислород, серу. В таких соединениях валентные углы между атомами в цикле существенно не отличаются от обычных валентных углов sp 3 - или sр 2 -гибридизованного атома углерода. Причина этого заключается в одинаковой гибридизации атомов С, N, О, S и сравнительно небольших размерах указанных атомов, близких по размеру к группе СН 2, поэтому замена группировки -СН 2- или -СН= в цикле на такой гетероатом практически не изменяет геометрию молекулы.

Гетероциклы могут быть ароматическими, насыщенными и ненасыщенными.

Ароматические гетероциклы - самые распространенные в природе, поэтому им уделено основное внимание в данной главе. Наиболее важные гетероциклы, составляющие основу многих природных биологически активных веществ и лекарственных средств, приведены на схеме 13.1.

Насыщенные гетероциклы, например приведенные ниже, представляют собой циклические простые эфиры (см. 8.2) или вторичные амины с циклическим скелетом.

Ненасыщенные гетероциклы (кроме ароматических) часто неустойчивы и встречаются, как правило, в виде производных. Кислородсодержащий гетероцикл α-пиран вообще не известен, так как термодинамически неустойчив.

Схема 13.1. Ароматические гетероциклические соединения

13.1.2. Номенклатура

Названия ароматических гетероциклов, как правило, тривиальные, и они приняты номенклатурой ИЮПАК (см. схему 13.1).

В моноциклических соединениях нумерация атомов всегда начинается от гетероатома (примеры нумерации приведены выше). В гетероциклах с несколькими одинаковыми гетероатомами эти атомы получают наименьшие номера. Если имеются два атома азота с различным электронным строением (-N= и -NH-), то нумерацию ведут от фрагмента -NH-, как показано на примерах пиразола и имидазола. В гетероциклах с разными гетероатомами старшим считается кислород, далее сера и затем азот.

В конденсированных гетероциклах нумерацию ведут от одной из вершин бициклической структуры так, чтобы гетероатом полу- чил наименьший номер (см. примеры хинолина и изохинолина). Однако имеются исключения из этого правила, как, например, пурин (см. схему 13.1), для которого сохранена исторически сложившаяся нумерация.

Производные гетероциклов называют по общим правилам заместительной номенклатуры (см. 1.2.1), где в качестве названий родоначальных структур приняты тривиальные названия гетероциклов. В приведенных примерах в скобках указаны также тривиальные названия некоторых производных.

13.2. Реакционная способность ароматических гетероциклов

13.2.1. Ароматические свойства

Пиридин по электронному строению напоминает бензол. Все атомы углерода и атом азота находятся в состоянии sp 2 -гибридизации, и все σ-связи (C-C, C-N и C-H) лежат в одной плоскости (рис. 13.1, а). Из трех гибридных орбиталей атома азота две участвуют в образовании

Рис. 13.1. Пиридиновый атом азота (а), (б) и сопряженная система в молекуле пиридина (в) (связи С-Н для упрощения рисунка опущены)

σ-связей с атомами углерода (показаны только оси этих орбиталей), а третья орбиталь содержит неподеленную пару электронов и в образовании связи не участвует. Атом азота с такой электронной конфигурацией называют пиридиновым.

За счет электрона, находящегося на негибридизованной р-орбитали (см. рис. 13.1, б), атом азота участвует в образовании единого электронного облака ср -электронами пяти атомов углерода (см. рис. 13.1, в). Таким образом, пиридин является π,π-сопряженной системой и удовлетворяет критериям ароматичности (см. 2.3.2).

В результате большей электроотрицательности по сравнению с атомом углерода пиридиновый атом азота понижает электронную плотность на атомах углерода ароматического кольца, поэтому системы с пиридино-

вым атомом азота называют π-недостаточными. Кроме пиридина, примером таких систем служит пиримидин, содержащий два пиридиновых атома азота.

Пиррол также относится к ароматическим соединениям. Атомы углерода и азота в нем, как и в пиридине, находятся в состоянии sp2-гибридизации. Однако в отличие от пиридина атом азота в пирроле имеет иную электронную конфигурацию (рис. 13.2, а, б).

Рис. 13.2. Пиррольный атом азота (а), распределение электронов по орбиталям (б) и сопряженная система в молекуле пиррола (в) (связи С-Н для упрощения рисунка опущены)

На негибридизованной р -орбитали атома азота находится неподеленная пара электронов. Она участвует в сопряжении с р -электрона- ми четырех атомов углерода с образованием единого шестиэлектронного облака (см. рис. 13.2, в). Три sp2-гибридные орбитали образуют три σ-связи - две с атомами углерода, одну с атомом водорода. Атом азота в таком электронном состоянии получил название пиррольного.

Шестиэлектронное облако в пирроле благодаря р,п -сопряжению делокализовано на пяти атомах цикла, поэтому пиррол представляет собой π-избыточную систему.

В фуране и тиофене ароматический секстет также включает неподеленную пару электронов негибридизованной p-АО кислорода или серы соответственно. В имидазоле и пиразоле два атома азота вносят разный вклад в образование делокализованного электронного облака: пиррольный атом азота поставляет пару и-электронов, а пиридиновый - один p-электрон.

Ароматичностью обладает также пурин, представляющий собой конденсированную систему двух гетероциклов - пиримидина и имидазола.

Делокализованное электронное облако в пурине включает 8 π-электронов двойных связей и неподеленную пару электронов атома N-9. Общее число электронов в сопряжении, равное десяти, соответствует формуле Хюккеля (4n + 2, где п = 2).

Гетероциклические ароматические соединения обладают высокой термодинамической устойчивостью. Неудивительно, что именно они служат структурными единицами важнейших биополимеров - нуклеиновых кислот.

13.2.2. Кислотно-основные и нуклеофильные свойства

Основные свойства гетероциклических соединений обусловлены неподеленной парой электронов гетероатома, способной присоединять протон. Такими свойствами обладает пиридиновый атом азота, у которого n-электроны находятся на sp2-гибридной орбитали и не вступают в сопряжение. Пиридин является основанием и с сильными кислотами образует пиридиниевые соли, подобные аммониевым солям.

Аналогично основные свойства проявляют и другие гетероциклы, содержащие пиридиновый атом азота. Так, имидазол и пиразол образуют соли с минеральными кислотами за счет пиридинового атома азота.

Пиррольный атом азота в молекулах имидазола, пиразола и, естественно, самого пиррола не склонен связывать протон, так как его неподеленная пара электронов является частью ароматического секстета. В результате пиррол практически лишен основных свойств.

В то же время пиррольный атом азота может служить центром кислотности. Пиррол ведет себя, как слабая NH-кислота, поэтому протон будет отщепляться только при действии очень сильных оснований, например амида натрия NaNH 2 или гидрида натрия NaH. За счет пиррольного атома азота в реакциях со щелочными металлами также образуются соли, которые легко гидролизуются.

Таким образом, имидазол и пиразол могут проявлять как основные, так и кислотные свойства, т. е. являются амфотерными соединениями.

Гетероциклы, содержащие пиридиновый атом азота, проявляют и нуклеофильные свойства, т. е. способность атаковать атом углерода, несущий частичный положительный заряд (электрофильный центр). Так, взаимодействие пиридина с галогеноалканами приводит к образованию алкилпиридиниевых солей.

13.2.3. Особенности реакций электрофильного замещения

Пиррол и фуран относятся к π-избыточным системам. У них легче протекают реакции электрофильного замещения по сравнению с бензолом. Следует, однако, учитывать, что сильные кислоты, часто при- меняемые при электрофильном замещении, атакуют атомы углерода

π-избыточных гетероциклов, что приводит к образованию смесей полимерных продуктов, не имеющих практического применения. Способность гетероциклических соединений подвергаться глубоким превращениям под действием кислот называют ацидофобностью (боязнью кислот), а сами гетероциклы - ацидофобными.

Пиридин и другие гетероциклы с пиридиновым атомом азота являются электронодефицитными. Они гораздо труднее, чем бензол, вступают в реакции электрофильного замещения, а некоторые реакции (например, алкилирование по атомам углерода кольца) не идут вовсе. Низкая реакционная способность пиридина обусловлена еще и тем, что в сильнокислых средах, в которых осуществляется электрофильное замещение, пиридин находится в протонированной форме в виде катиона пиридиния C 5 H 5 NH + , что существенно затрудняет электрофильную атаку.

13.3. Пятичленные гетероциклы

13.3.1. Гетероциклы с одним гетероатомом

Важнейшим представителем пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом является пиррол. Видимо, неслучайно сам пиррол был первым гетероциклическим соединением, выделенным из природных источников еще в 1834 г. К пиррольным соединениям относят конденсированную систему индола (см. схему 13.1) и полностью насыщенный аналог пиррола - пирролидин, которые входят в состав сложных по структуре молекул хлорофиллов, гема крови и алкалои- дов, например никотина и тропана (см. 13.6). Так, в основе структуры гема и хлорофиллов лежит тетрапиррольная система порфина.

Индол. По химическим свойствам эта ароматическая система очень напоминает пиррол. Индол также ацидофобен и практически лишен основных свойств. При взаимодействии с сильными основаниями ведет себя, как слабая NH-кислота.

Индол является структурным фрагментом белковой аминокислоты триптофана и продуктов его метаболических превращений - триптамина и серотонина, относящихся к биогенным аминам, а также (индол-3-ил)уксусной кислоты (гетероауксина).

Гетероауксин в растительном мире является гормоном роста и применяется в сельском хозяйстве для стимуляции роста растений.

Немало синтетических производных индола применяется в медицине. Примером таких соединений может служить антидепрессант индопан.

Фуран. Соединения фуранового ряда не обнаружены в продуктах метаболизма животных организмов, но они встречаются в растительном мире. Известны многие лекарственные средства, содержащие фурановое ядро, часто в комбинации с другими гетероциклами. Примерами служат противомикробные препараты фурацилин и фуразолидон.

13.3.2. Гетероциклы с двумя гетероатомами

Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами, один из которых азот, имеют общее название азолы. Важнейшими из них являются имидазол, пиразол и тиазол (см. схему 13.1). Эти соединения, в отличие от пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом, не разрушаются при действии кислот (т. е. неацидофобны), а образуют с ними соли (см. 13.2.1).

Имидазол. Этот гетероцикл является структурным фрагментом белковой аминокислоты гистидина и продукта ее декарбоксилирования - биогенного амина гистамина.

Имидазол, конденсированный с бензольным кольцом - бензимидазол - входит в состав ряда природных веществ, в частности витамина В 12 , а также вазодилатирующего средства дибазола (2-бен- зилбензимидазола).

Пиразол. Производные пиразола в природе не обнаружены. Наиболее известным производным пиразола является пиразолон, одна из изомерных форм которого приведена ниже. На основе пиразолона созданы анальгетические средства - анальгин, бутадион и др.

Тиазол. В цикле тиазола содержатся два разных гетероатома. Структура тиазола встречается в составе важных биологически активных веществ - тиамина (витамина В 1) и ряде сульфаниламидных препаратов, например, противомикробного средства фталазола.

Цикл полностью гидрированного тиазола - тиазолидин - является структурным фрагментом пенициллиновых антибиотиков (см. 15.6).

13.4. Шестичленные гетероциклы

13.4.1. Гетероциклы с одним гетероатомом

Пиридин. Этот наиболее типичный представитель ароматических гетероциклов проявляет большинство химических свойств ароматических соединений: легче вступает в реакции замещения, чем присоединения; его атомы углерода устойчивы к действию окислителей. Он термодинамически устойчив.

В то же время гомологи пиридина (аналогично гомологам бензола) легко окисляются в соответствующие пиридинкарбоновые кислоты. Важное значение имеет окисление изомерных метилпиридинов. Так, 3-метилпиридин превращается в никотиновую кислоту, а его 4-изо- мер - в изоникотиновую (пиридин-4-карбоновую) кислоту.

Кстати, никотиновая кислота получила свое название оттого, что была получена при окислении никотина (см. 13.6.1).

Как уже говорилось (см. 13.2.2), пиридин проявляет основные свойства; его основность несколько выше, чем ароматических аминов (например, анилина), но значительно ниже, чем алифатических аминов. Это

связано с тем, что неподеленная пара электронов атома азота занимает sp2-гибридную орбиталь. Атом азота в пиридине более электроотрицателен, чем sp3-гибридизованный атом азота в алифатических аминах, и, следовательно, прочнее удерживает свою электронную пару.

Благодаря пониженной электронной плотности на атомах углерода кольца пиридин может вступать в не характерные для бензола реакции с нуклеофильными реагентами. Наиболее восприимчиво к нуклеофильной атаке кольцо алкилпиридиниевого иона, где электронная плотность на атомах углерода особенно понижена. Так, алкилпиридиниевые соли способны восстанавливаться комплексными гидридами металлов в частично насыщенное производное пиридина, как упрощенно показано ниже.

В 1,4-дигидро-N-метилпиридине ароматичность нарушена, поэтому его молекула обладает большим запасом энергии и стремится путем обратной реакции окисления вновь перейти в ароматическое состояние. Эти реакции окисления-восстановления моделируют действие важного кофермента НАД+, в состав которого входит замещенный катион пиридиния (см. 14.3.2).

Структура полностью насыщенного пиридина - пиперидина - лежит в основе анальгетика промедола.

Важными производными пиридина являются некоторые витамины группы В, выступающие в роли структурных элементов кофер- ментов. Ниже приведены различные формы витамина В 6 , участвующие в виде фосфатов в реакции биосинтеза α-аминокислот (см. Приложение 12-4).

Никотиновая и изоникотиновая кислоты и их производные. Никотиновая кислота и ее амид - никотинамид - известны как две формы витамина РР. Никотинамид является составной частью ферментных систем, ответственных за окислительно-восстановительные процессы в организме, а диэтиламид никотиновой кислоты - кордиамин - служит эффективным стимулятором ЦНС.

На основе изоникотиновой кислоты синтезированы противотуберкулезные средства изониазид (тубазид) - гидразид этой кислоты и его производное фтивазид.

Хинолин и изохинолин. Эти конденсированные системы (см. схему 13.1) по свойствам подобны пиридину: проявляют основные свойства, способны образовывать четвертичные соли.

Ядро хинолина входит в состав противомикробного средства нитроксолина (5-НОК).

13.4.2. Гетероциклы с двумя гетероатомами

В этой группе наиболее важными являются гетероциклы, содержащие два атома азота. Они имеют общее название диазины и различаются взаимным расположением атомов азота.

Эти гетероциклы содержат атомы азота пиридинового типа, поэтому каждый из диазинов представляет собой шестиэлектронную ароматическую систему. Введение второго атома азота в шестичленное кольцо еще больше понижает активность гетероциклического ядра (по сравнению с пиридином) в реакциях электрофильного замещения.

Основность диазинов значительно (на 3-4 порядка) ниже, чем пиридина, поскольку один атом азота выступает в роли электроноакцептора по отношению к другому. Диазины образуют соли только с одним эквивалентом сильной кислоты.

Среди производных диазинов, имеющих биологическое значение и применяемых в медицине, наиболее важны гидрокси- и аминопроизводные пиримидина.

Для 2-гидроксипроизводных гетероциклов, содержащих фрагмент -N=C-OH, типична лактим-лактамная таутомерия как частный случай прототропной таутомерии (см. 9.2.3). Взаимопревращение тауто- мерных форм связано с переносом протона от гидроксильной группы, напоминающей фенольную группу ОН, к основному центру - пиридиновому атому азота и обратно. В полярных растворителях и в кристаллическом состоянии лактамные формы явно преобладают, что связано с большим сродством к протону атома азота, нежели атома кислорода.

Три пиримидиновых основания - урацил (2,4-дигидроксипи- римидин), тимин (2,4-дигидрокси-5-метилпиримидин) и цитозин (4-амино-2-гидроксипиримидин) - являются компонентами нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Пиримидиновые основания существуют практически только в лактамной форме (лактамный фрагмент выделен цветной рамкой, лактимный - черной).

Очевидно, что в лактимной форме, т. е. гидроксиформе, пиримидиновое ядро ароматично. Однако и в лактамной форме ароматичность не нарушена, так как ароматическая система образована в результате участия в сопряжении неподеленной пары электронов «амидного» атома азота. Разрыв сопряжения в кольце отсутствует.

К производным пиримидина относится барбитуровая кислота (2,4,6-тригидроксипиримидин), которая может существовать в несколь- ких таутомерных формах, три из которых приведены ниже. Структуры (I) и (II) представляют соответственно лактимный и лактамный таутомеры, а структуры (II) и (III) - енольный и кетонный таутомеры. В кристаллическом состоянии барбитуровая кислота имеет строение триоксопроизводного (III), которое преобладает и в растворе.

Барбитуровая кислота легко образует соли при действии щелочей. Ее весьма высокая кислотность (p K a 3,9) обусловлена эффективной делокализацией отрицательного заряда в барбитурат-ионе с участием двух атомов кислорода.

Широкое применение в медицине нашли барбитураты - производные барбитуровой кислоты, у которых в положении 5 находятся два (реже - один) углеводородных заместителя. С начала ХХ в. в качестве снотворных средств использовались барбитал (веронал), фенобарбитал (люминал). Последний применяют в настоящее время как противоэпилептическое средство.

Барбитураты также обладают определенной кислотностью (например, p K a барбитала равен 7,9). Некоторые из них применяются в виде натриевых солей, например барбитал-натрий, что обусловлено хорошей растворимостью таких солей в воде.

Представителем шестичленных гетероциклических соединений с двумя различными гетероатомами (азота и серы) служит фенотиазин.

Важное значение имеют 2,10-дизамещенные производные фенотиазина, составляющие большую группу лекарственных средств психотропного действия. Один из них - аминазин - широко применяется как антипсихотическое средство.

13.5. Конденсированные гетероциклы

Из систем с двумя конденсированными гетероциклами важное значение имеют соединения пуринового ряда, в частности гидроксипурины и аминопурины, принимающие активное участие в процессах жизнедеятельности.

13.5.1. Гидроксипурины

Гипоксантин (6-гидроксипурин), ксантин (2,6-дигидроксипурин) и мочевая кислота (2,6,8-тригидроксипурин) образуются в организме при метаболизме нуклеиновых кислот. Ниже они изображены в лактамной форме, в которой находятся в кристаллическом состоянии.

У гидроксипуринов возможна как лактим-лактамная таутомерия, так и таутомерия азолов, связанная с миграцией атома водорода от атома N-7 к N-9, как показано на примере гипоксантина.

Мочевая кислота - конечный продукт метаболизма пуриновых соединений в организме. Она выделяется с мочой в количестве 0,5-1 г/сут. Мочевая кислота двухосновна, плохо растворима в воде, но легко растворяется в щелочах, образуя соли с одним или двумя эквивалентами щелочи (приведено вероятное строение солей).

Соли мочевой кислоты называют уратами. При некоторых нарушениях в организме они откладываются в суставах, например при подагре, а также в виде почечных камней.

Ксантин и гипоксантин по химическому поведению во многом аналогичны мочевой кислоте. Они амфотерны и образуют соли с кислотами и щелочами.

Метилированные в различной степени по атомам азота производные ксантина обычно относят к алкалоидам (см. 13.6). Это кофе- ин (1,3,7-триметилксантин), теофиллин (1,3-диметилксантин) и тео- бромин (3,7-диметилксантин). Их природными источниками служат листья чая, зерна кофе, бобы какао.

Кофеин - эффективный возбудитель ЦНС, он стимулирует работу сердца. Общестимулирующее действие теофиллина и теобромина выражено меньше, но они обладают довольно сильными мочегонными свойствами.

13.5.2. Аминопурины

Из аминопуринов наиболее важны аденин (6-аминопурин) и гуанин (2-амино-6-гидроксипурин), являющиеся структурными фрагмента- ми нуклеиновых кислот. Аденин также входит в состав некоторых

коферментов (см. 14.3). Преобладающей таутомерной формой гуанина является лактамная. Для обоих соединений возможна и таутомерия азолов в результате миграции атома водорода между атомами

N-7 и N-9.

При действии на аденин азотистой кислоты HNO 2 происходит его дезаминирование (см. 4.3) с образованием гипоксантина. Аналогичная реакция в случае гуанина приводит к ксантину.

13.6. Алкалоиды

Алкалоидами называют основные азотсодержащие вещества природного (главным образом растительного) происхождения.

Благодаря высокой фармакологической активности алкалоиды известны с давних времен и используются в медицине. Хрестоматийным примером служит применение с середины XVII в. хинина, выделяемо- го из коры хинного дерева, для лечения малярии.

Почти все алкалоиды имеют в структуре атом азота. Это обусловливает основные свойства алкалоидов, что нашло отражение в их групповом названии (от араб. al-qali - щелочь). В растениях алкалоиды содержатся в виде солей органических кислот - лимонной, яблочной, щавелевой и др.

Важнейшим структурным фрагментом большинства алкалоидов служит какой-либо азотсодержащий гетероцикл. Этот признак положен в основу химической классификации алкалоидов, по которой они подразделяются на группы в соответствии с типом гетероцикла в их структуре, например пиридина, хинолина и т. д. Такие алкалоиды имеют единство в биогенетическом происхождении от аминокислот, их называют истинными алкалоидами.

Наряду с этим существуют алкалоиды, у которых атом азота не включен в гетероциклическую структуру. Эти алкалоиды представляют собой растительные амины, их относят к протоалкалоидам.

При большом разнообразии структур алкалоидов в качестве общего химического свойства можно выделить реакции солеобразования. Эти реакции используют в двух направлениях:

Для получения хорошо растворимых в воде солей, например, с минеральными кислотами (хлориды, ацетаты);

Для получения окрашенных солей с ограниченной растворимостью (с органическими и неорганическими кислотами).

Первое направление используется главным образом для извлечения алкалоидов из природных источников, второе - в аналитических целях для качественного обнаружения алкалоидов.

13.6.1. Алкалоиды группы пирролидина, пиридина и пиперидина

Никотин - весьма токсичный алкалоид, содержание которого в листьях табака доходит до 8%. Включает связанные простой связью

ядра пиридина и пирролидина. Воздействует на вегетативную нервную систему, сужает кровеносные сосуды.

Никотиновая кислота (одна из форм витамина РР) является одним из продуктов окисления никотина и используется для синтеза других препаратов.

Лобелин и родственные ему алкалоиды обнаружены в североамериканском растении лобелия. Они близки по структуре и используются в медицине в качестве эффективных рефлекторных стимуляторов дыхания.

13.6.2. Алкалоиды группы тропана

Базовая структура алкалоидов этой группы - тропан - является бициклическим соединением, в состав которого входят пирролидино- вое и пиперидиновое кольца.

К тропановым алкалоидам относятся атропин и кокаин, применяемые в медицине как холиноблокаторы.

Атропин содержится в растениях семейства пасленовых: красавке, белене, дурмане. Несмотря на высокую токсичность, он широко применяется в глазной практике, благодаря способности расширять зрачок.

Кокаин - основной алкалоид южноамериканского кустарника Erythroxylon coca Lam. Это одно из первых используемых в медицине анестезирующих и наркотических средств. Синтетические аналоги кокаина, лишенные наркотических свойств, являются производными п-аминобензойной кислоты (см. 9.3).

13.6.3. Алкалоиды группы хинолина и изохинолина

Наибольшую известность из хинолиновых алкалоидов получил хинин, выделенный из коры хинного дерева. В состав хинина входят две гетероциклические системы - хинолиновая и хинуклидиновая.

Хинин используется в медицине более 300 лет в качестве противомалярийного средства. В настоящее время из-за ряда негативных побочных эффектов его использование сократилось и на смену ему пришли новые синтетические противомалярийные препараты.

Ядро изохинолина содержится в алкалоидах опия, представляющего собой высохший млечный сок незрелых коробочек мака опийного. Основной из них - морфин - обладает сильным обезболивающим свойством, но при длительном употреблении вызывает привыкание. Морфин был первым алкалоидом, выделенным в чистом виде (1806) и был назван по имени бога сна и сновидений Морфея.

Монометиловый эфир морфина - кодеин - оказывает противокашлевое действие, а диацетильное производное - героин - наркотик.

Другим алкалоидом группы изохинолина, также выделенным изопия, служит папаверин, применяемый в качестве эффективного спазмолитического средства. Синтетический аналог папаверина ношпа имеет с ним явное структурное сходство.

13.6.4. Протоалкалоиды

В эту группу алкалоидов входят растительные основания, не имеющие в своей структуре какого-либо гетероцикла. Важнейшим их представителем является эфедрин, выделяемый из различных видов эфедры.

В молекуле эфедрина содержатся два хиральных центра, в соответствии с этим эфедрин существует в виде четырех стереоизомеров и двух рацематов. Наибольшей фармакологической активностью обладает природный эфедрин, являющийся одним из стереизомеров.

Главная » Для начинающих » Ароматические гетероциклические соединения. Реакции по атому азота