Фамилии нобелевских лауреатов по физиологии и медицине. Нобелевская премия по медицине

Райнер Вайс, Барри Бариш и Кип Торн сайт

Нобелевская премия в области физики присуждена в 2017 году Райнеру Вайсу (1/2), Барри Баришу и Кипу Торну по (1/4) за изобретение детектора гравитационных волн и их исследование. Об этом Нобелевский комитет объявил во время специальной пресс-конференции в Стокгольме.

Премия в области физики присуждена с формулировкой: "За решающий вклад в LIGO-детектор и наблюдение гравитационных волн". LIGO-детектор – это лазерно-интерферометрическая гравитационно-волновая обсерватория, расположенная в США. Вокруг нее образовалось Международное научное сообщество LIGO. Нобелианты этого года основали этот проект.

Напомним, в прошлом году Нобелевскую премию по физике разделили Дэвид Таулес (1/2 от суммы награды), Данкан Холдейн (1/4) и Майкл Костерлиц (1/4) . Годом ранее награды были удостоены Такааки Кадзита (Япония) и Артур Манкдоналд (Канада) за . В 2014 году нобелевскими лауреатами за стали японцы Исомо Акасаки, Хироши Амано и гражданин США также японского происхождения Cюдзи Накамура.

Всего с 1901 года и до сегодняшнего дня Нобелевскую премию в области физики вручали 110 раз, отметив ею 204 ученых. Лауреатов высшей научной награды не объявляли только в 1916, 1931, 1934, 1940, 1941 и 1942 годах.

Самым молодым физиком, получившим "нобеля", был австралиец Лоуренс Брэгг. Вместе со своим отцом Уильямом Брэггом он был отмечен в 1915 году за исследования структуры кристаллов с помощью рентгеновских лучей. Ученому на момент оглашения результатов голосования Нобелевского комитета было всего 25 лет. А старейшему нобелевскому лауреату в области физики, американцу Рэймонду Дэвису, в день присуждения награды было 88 лет. Свою жизнь он посвятил астрофизике и смог обнаружить такие элементарные частицы, как космические нейтрино.

Среди лауреатов-физиков наименьшее количество женщин – всего две. Это Мария Кюри, которая вместе с мужем Пьером в 1903 году получила награду за исследования радиоактивности (она в принципе первой из женщин получила высшую научную награду) и Мария Гепперт-Майер – ее в 1963 году наградили за открытия, касающиеся оболочечной структуры ядра.

Лишь один физик получил Нобелевскую премию по физике дважды – американец Джон Бардин был отмечен в 1956 году за исследования полупроводников и в 1972 году за создание теории сверхпроводимости. При этом Мария Кюри своего второго "нобеля" получила в 1911 году, но уже в области химии – за открытие химических элементов радия и полония. Она по сей день остается единственным ученым получившим две премии в разных научных областях.

Объявлением лауреатов премии по физиологии и медицине началась в понедельник в Стокгольме ежегодная Нобелевская неделя. Нобелевский комитет заявил, что в этой номинации премии за 2017 год удостоены исследователи Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг за

открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы — циклические колебания интенсивности различных биологических процессов, связанные со сменой дня и ночи.

Жизнь на Земле адаптирована к вращению планеты. Уже давно было установлено, что все живые организмы, от растений до людей, обладают биологическими часами, которые позволяют организму приспосабливаться к изменениям, происходящим в течение суток в окружающей среде. Первые наблюдения в этой области были сделаны еще в начале нашей эры, с XVIII века начались более тщательные исследования.

К XX веку циркадные ритмы растений и животных были изучены достаточно полно, но оставалось секретом, как именно работают «внутренние часы». Этот секрет удалось раскрыть американским генетикам и хронобиологам Холлу, Росбашу и Янгу.

Модельным организмом для исследований стали плодовые мушки. Команде исследователей удалось обнаружить у них ген, контролирующий биологические ритмы.

Ученые выяснили, что этот ген кодирует белок, который накапливается в клетках на протяжении ночи и разрушается в течение дня.

Впоследствии они выделили и другие элементы, отвечающие за саморегуляцию «клеточных часов» и доказали, что биологические часы аналогичным образом работают и у других многоклеточных организмов, включая людей.

Внутренние часы адаптируют нашу физиологию к совершенно разному времени суток. От них зависит наше поведение, сон, метаболизм, температура тела, уровни гормонов. Наше самочувствие ухудшается, когда появляется несоответствие между работой внутренних часов и окружающей средой. Так, на резкую смену часового пояса организм реагирует бессонницей, усталостью, головной болью. Синдром смены часового пояса, джетлаг, уже несколько десятков лет входит в Международную классификацию болезней. Несовпадение образа жизни с ритмами, диктуемыми организмом, приводит к повышению риска развития множества заболеваний.

Первые задокументированные эксперименты с внутренними часами провел в XVIII веке французский астроном Жан-Жак де Меран. Он обнаружил, что листья мимозы опускаются с приходом темноты и вновь расправляются утром. Когда де Меран решил проверить, как растение будет вести себя без доступа света, оказалось, что листья мимозы опускались и поднимались независимо от освещения - эти явления были связаны с изменением времени суток.

В дальнейшем ученые выяснили, что подобные явления, подстраивающие организм под изменения условий в течение суток, есть и у других живых организмов.

Они были названы циркадными ритмами, от слов circa - «вокруг» и dies - «день». В 1970-х годах физик и молекулярный биолог Сеймур Бензер задался вопросом, можно ли идентифицировать ген, контролирующий циркадные ритмы. Ему удалось это сделать, ген получил название period, но механизм контроля оставался неизвестен.

В 1984 году узнать его удалось Холлу, Ройбашу и Янгу.

Они изолировали необходимый ген и выяснили, что он отвечает за процесс накопления и разрушения в клетках ассоциированного с ним белка (PER) в зависимости от времени суток.

Следующей задачей исследователей стало разобраться, как возникают и поддерживаются циркадные колебания. Холл и Росбаш предположили, что накопление белка блокирует работу гена, тем самым регулируя содержание белка в клетках.

Однако, чтобы заблокировать работу гена, белок, образующийся в цитоплазме, должен добраться до ядра клетки, где находится генетический материал. Оказалось, что PER действительно ночью встраивается в ядро, но как он туда попадает?

В 1994 году Янг открыл еще один ген, timeless, кодирующий белок TIM, необходимый для нормальных циркадных ритмов.

Он выяснил, что когда TIM связывается с PER, они оказываются способны проникнуть в ядро клетки, где и блокируют работу гена period благодаря ингибированию по принципу обратной связи.

Но некоторые вопросы все еще оставались без ответа. Например, что контролировало частоту циркадных колебаний? Янг в дальнейшем обнаружил еще один ген, doubletime, отвечающий за образование белка DBT, который задерживал накопление белка PER. Все эти открытия помогли понять, как колебания приспособлены к 24-часовому суточному циклу.

Впоследствии Холл, Ройбаш и Янг сделали еще несколько открытий, дополняющих и уточняющих предыдущие.

Например, они выявили ряд белков, необходимых для активации гена period, а также раскрыли механизм, с помощью которого внутренние часы синхронизируются со светом.

Наиболее вероятными претендентами на Нобелевскую премию в этой области были названы вирусолог Юань Чанг и ее муж, онколог Патрик Мур, открывшие ассоциированный с саркомой Капоши вирус герпеса восьмого типа; профессор Льюис Кантли, обнаруживший сигнальные пути ферментов фосфоинозитид-3-киназ и изучивший их роль в росте опухолей и профессор Карл Фристон, внесший серьезный вклад в анализ данных, полученных методами визуализации мозга.

В 2016 году лауреатом премии японец Есинори Осуми за открытие механизма аутофагии — процесса деградации и переработки внутриклеточного мусора.

Первая нобелевская премия 2017 года, которую традиционно вручают за достижения в области физиологии и медицины, досталась американским ученым за открытие молекулярного механизма, обеспечивающего все живые существа собственными «биологическими часами». Это тот случай, когда о значимости научных достижений, отмеченных самой престижной премией, может судить буквально каждый: нет человека, который не был бы знаком со сменой ритмов сна и бодрствования. О том, как устроены эти часы и как удалось разобраться в их механизме, читайте в нашем материале.

В прошлом году Нобелевский комитет премии по физиологии и медицине удивил общественность - на фоне повышенного интереса к CRISPR/Cas и онкоиммунологии награду за глубоко фундаментальную работу, сделанную методами классической генетики на пекарских дрожжах. В этот раз комитет снова не пошел на поводу у моды и отметил фундаментальную работу, выполненную на еще более классическом генетическом объекте - дрозофиле. Лауреаты премии Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг, работая с мушками, описали молекулярный механизм, лежащий в основании циркадных ритмов - одной из важнейших адаптаций биологических существ к жизни на планете Земля.

Что такое биологические часы?

Циркадные ритмы - результат работы циркадных, или биологических часов. Биологические часы - это не метафора, а цепочка белков и генов, которая замкнута по принципу обратной отрицательной связи и совершает суточные колебания с циклом примерно в 24 часа - в соответствии с продолжительностью земных суток. Эта цепочка довольно консервативна у животных, а принцип устройства часов одинаков у всех живых организмов - у которых они есть. В настоящее время достоверно известно о наличии внутреннего осциллятора у животных, растений, грибов и цианобактерий , хотя у других бактерий тоже обнаруживаются некие ритмические колебания биохимических показателей. К примеру, наличие суточных ритмов предполагается у бактерий, которые формируют микробиом кишечника человека - регулируются они, по всей видимости, метаболитами хозяина.

У подавляющего большинства наземных организмов биологические часы регулируются светом - поэтому они заставляют нас спать ночью, а бодрствовать и принимать пищу днем. При смене светового режима (к примеру, в результате трансатлантического перелета) они подстраиваются под новый режим. У современного человека, который живет в условиях круглосуточного искусственного освещения, циркадные ритмы нередко нарушаются. По данным специалистов из Национальной токсикологической программы США, смещенный на вечернее и ночное время рабочий график чреват для людей серьезным риском для здоровья. Среди нарушений, связанных со сбоем циркадных ритмов, - расстройства сна и пищевого поведения, депрессия, ухудшение иммунитета, повышенная вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, рака, ожирения и диабета.

Суточный цикл человека: фаза бодрствования начинается с рассветом, когда в организме происходит выброс гормона кортизола. Следствием этого является повышение кровяного давления и высокая концентрация внимания. Лучшая координинация движений и время реакции наблюдаются днем. К вечеру происходит небольшое увеличение температуры тела и давления. Переход к фазе сна регулируется выбросом гормона мелатонина, причиной которого является естественное снижение освещенности. После полуночи в норме наступает фаза самого глубокого сна. За ночь температура тела снижается и к утру достигает минимального значения.

Рассмотрим подробнее устройство биологических часов у млекопитающих. Высший командный центр, или «мастер-часы», расположен в супрахиазматическом ядре гипоталамуса. Информация об освещенности поступает туда через глаза - сетчатка содержит специальные клетки, которые напрямую сообщаются с супрахиазматическим ядром. Нейроны этого ядра отдают команды остальным частям мозга, к примеру, регулируют выработку эпифизом «гормона сна» мелатонина. Несмотря на наличие единого командного центра, собственные часы есть в каждой клетке организма. «Мастер-часы» как раз и нужны для того, чтобы синхронизировать или перенастраивать периферические часы.

Принципиальная схема суточного цикла животных (слева) состоит из фаз сна и бодрствования, совпадающей с фазой питания. Справа показано, как этот цикл реализуется на молекулярном уровне - путем обратной отрицательной регуляции clock-генов

Takahashi JS / Nat Rev Genet. 2017

Ключевыми шестеренками в часах являются активаторы транскрипции CLOCK и BMAL1 и репрессоры PER (от period ) и CRY (от cryptochrome ). Пара CLOCK-BMAL1 активирует экспрессию генов, кодирующих PER (которых у человека три) и CRY (которых у человека два). Происходит это днем и соответствует состоянию бодрствования организма. К вечеру в клетке накапливаются белки PER и CRY, которые поступают в ядро и подавляют активность собственных генов, мешая активаторам. Время жизни этих белков невелико, поэтому их концентрация быстро падает, и к утру CLOCK-BMAL1 снова способны активировать транскрипцию PER и CRY. Так цикл повторяется.

Пара CLOCK-BMAL1 регулирует экспрессию не только пары PER и CRY. Среди их мишеней имеется также пара белков, которые подавляют активность самих CLOCK и BMAL1, а также три фактора транскрипции, контролирующих множество других генов, которые не относятся непосредственно к работе часов. Ритмичные колебания концентраций регуляторных белков приводят к тому, что суточной регуляции оказываются подвержены от 5 до 20 процентов генов млекопитающих.

Причем здесь мухи?

Почти все упомянутые гены и весь механизм в целом был описан на примере мушки-дрозофилы - этим занимались американские ученые, в том числе и нынешние лауреаты Нобелевской премии: Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг.

Жизнь дрозофилы, начиная со стадии вылупления из куколки, строго регулируется биологическими часами. Мушки летают, кормятся и спариваются только днем, а ночью «спят». Кроме того, в течение первой половины ХХ века дрозофила была основным модельным объектом для генетиков, поэтому ко второй его половине у ученых накопился достаточный инструментарий для изучения мушиных генов.

Первые мутации в генах, связанных с циркадными ритмами, были описаны в 1971 году в статье Рональда Конопки и Сеймура Бензера, которые работали в Калифорнийском технологическом институте. Путем случайного мутагенеза исследователям удалось получить три линии мух с нарушением циркадного цикла: для одних мух в сутках как будто было 28 часов (мутация per L ), для других - 19 (per S ), а мухи из третьей группы вообще не имели никакой периодичности в поведении (per 0 ). Все три мутации попадали в один и тот же участок ДНК, который авторы назвали period .

В середине 80-х годов ген period был независимо выделен и описан в двух лабораториях - лаборатории Майкла Янга в университете Рокфеллера и в университете Брандейса, где работали Росбаш и Холл. В дальнейшем все трое не теряли интереса к этой тематике, дополняя исследования друг друга. Ученые установили, что введение нормальной копии гена в мозг «аритмичных» мух с мутацией per 0 восстанавливает их циркадный ритм. Дальнейшие исследования показали, что увеличение копий этого гена сокращает суточный цикл, а мутации, приводящие к снижению активности белка PER, - удлиняют.

В начале 90-х сотрудники Янга получили мух с мутацией timeless (tim ). Белок TIM был идентифицирован как партнер PER по регуляции циркадных ритмов дрозофилы. Надо уточнить, что у млекопитающих этот белок не работает - его функцию выполняет упомянутый выше CRY. Пара PER-TIM выполняет у мух ту же функцию, что у людей пара PER-CRY - в основном подавляет собственную транскрипцию. Продолжая анализировать аритмичных мутантов, Холл и Росбаш обнаружили гены clock и cycle - последний является мушиным аналогом фактора BMAL1 и в паре с белком CLOCK активирует экспрессию генов per и tim . По результатам исследований Холл и Росбаш предложили модель обратной отрицательной регуляции, которая и принята в настоящее время.

Помимо основных белков, задействованных в процессе формирования суточного ритма, в лаборатории Янга был открыт ген «тонкой настройки» часов - doubletime (dbt), продукт которого регулирует активность PER и TIM.

Отдельно стоит сказать про открытие белка CRY, который у млекопитающих заменяет TIM. Этот белок есть и у дрозофилы, и описан он был именно на мухах. Оказалось, что если мух перед наступлением темноты осветить ярким светом, циркадный цикл у них немного смещается (судя по всему, так же это работает и у людей). Сотрудники Холла и Росбаша обнаружили, что белок TIM является светочувствительным и быстро разрушается даже в результате короткого светового импульса. В поисках объяснения феномена ученые идентифицировали мутацию cry baby , которая отменяла эффект освещения. Детальное изучение мушиного гена cry (от cryptochrome ) показало, что он очень похож на уже известные к тому моменту циркадные фоторецепторы растений. Оказалось, что белок CRY воспринимает свет, связывается с TIM и способствует разрушению последнего, таким образом продлевая фазу «бодрствования». У млекопитающих, по-видимому, CRY выполняет функцию TIM и не является фоторецептором, однако на мышах было показано, что выключение CRY, так же как у мух, приводит к фазовому сдвигу в цикле «сон-бодрствование».

Нобелевская премия в области физиологии и медицины в 2017 г. присуждена за открытие генов, определяющих работу биологических часов – внутриклеточного механизма, который управляет циклическими колебаниями биологических процессов, связанных со сменой дня и ночи. Суточные или присущи всем живым организмам, от цианобактерий до высших животных.

Безусловно, любой научный результат, получивший такое мировое признание, опирается на достижения предшественников. Впервые представление о биологических часах возникло еще в XVII в., когда французский астроном Жан Жак де Меран обнаружил, что суточный ритм движения листьев растений не исчезает даже в темноте: он жестко «запрограммирован», а не обусловлен действием окружающей среды.

С этого момента и началось изучение феномена биологических часов. Оказалось, что почти во всех живых организмах протекают циклические процессы с суточным или околосуточным периодом. И даже при отсутствии главного внешнего фактора синхронизации – смены дня и ночи, организмы продолжают жить по суточному ритму, хотя период этого ритма может быть больше/меньше продолжительности суток в зависимости от индивидуальных особенностей.

Генетическая основа биологических часов была впервые установлена в 1970-х гг., когда у плодовой мушки был открыт ген Per (от period). Авторы этого открытия, Сеймур Бензер и его ученик Рональд Конопка из Калифорнийского технологического института, провели масштабный эксперимент, работая с сотнями лабораторных линий мух, полученных с помощью химического мутагенеза. Ученые заметили, что при одинаковом периоде освещения у некоторых мух период суточного ритма сна и бодрствования становился либо существенно меньше обычных суток (19 ч), либо больше (28 ч); кроме того, была обнаружена «аритмиков» с полностью асинхронным циклом. Пытаясь идентифицировать гены, контролирующие циркадный ритм у дрозофил, ученые продемонстрировали, что нарушения этого ритма связаны с мутациями неизвестного гена или группы генов.

Таким образом будущие лауреаты Нобелевской премии Холл, Росбаш и Янг уже имели в своем распоряжении линии мух с генетически обусловленными изменениями периода сна и бодрствования. В 1984 г. эти ученые выделили и секвенировали искомый ген Per и выяснили, что уровень кодируемого им белка меняется с суточной периодичностью, достигая пика в ночное время и снижаясь днем.

Это открытие дало новый толчок к исследованиям, цель которых – понять, почему механизмы циркадных ритмов работают именно так, а не иначе, почему у разных индивидуумов суточный период может различаться, но при этом оказывается устойчив к действию внешних факторов, таких как температура (Pittendrich, 1960). Так, работы, выполненные на цианобактериях (сине-зеленых водорослях), показали, что с повышением температуры на 10 ºС суточный период их циклических метаболических процессов меняется всего на 10–15%, тогда как по законам химической кинетики это изменение должно быть больше почти на порядок! Этот факт стал настоящим вызовом, так как все биохимические реакции должны подчиняться правилам химической кинетики.

Сейчас ученые сошлись во мнении, что ритм циклических процессов остается достаточно стабильным потому, что суточный цикл определяется не одним геном. В 1994 г. Янг открыл у дрозофилы ген Tim, кодирующий белок, участвующий в регуляции уровня белка PER по принципу обратной связи. При повышении температуры возрастает наработка не только белков, участвующих в формировании циркадного цикла, но и других белков, которые его тормозят, в результате работа биологических часов не сбивается.

Базовые механизмы циркадных ритмов на сегодня достаточно изучены, хотя многие детали так и остались необъясненными. Так, непонятно, каким образом в одном организме могут одновременно сосуществовать несколько «часов»: как реализуются процессы, идущие с разным периодом? Например, в экспериментах, когда люди жили в помещениях или в пещере, не получая информации о смене дня и ночи, их температура тела, секреция стероидных гормонов и другие физиологические параметры циклировали с периодом около 25 ч. При этом периоды сна и бодрствования могли варьировать от 15 до 60 ч. (Wever, 1975).

Изучение циркадных ритмов важно и для понимания функционирования организма в экстремальных условиях, например, в Арктике, где в условиях полярного дня и ночи не действуют естественные факторы синхронизации суточных ритмов. Существуют убедительные данные, что при долгом пребывании в таких условиях у человека существенно изменяются суточные ритмы целого ряда функций (Мошкин, 1984). Сейчас мы осознаем, что этот фактор может заметно влиять на здоровье человека, и знания о молекулярной основе циркадных ритмов должны помочь при определении вариантов генов, которые будут «полезны» при работе в полярных условиях.

Но знания о биоритмах важны не только для полярников. Циркадные ритмы влияют на наши обменные процессы, работу иммунной системы и процесс воспаления, на кровяное давление, температуру тела, функции мозга и многое другое. От времени суток зависит эффективность некоторых лекарств и их побочные эффекты. При вынужденном несоответствии внутренних и внешних «часов» (например, из-за широтного перелета или работы в ночную смену) могут наблюдаться разнообразные дисфункции организма, от расстройства желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы до депрессии, при этом также повышается риск развития онкологических заболеваний.

Литература

PITTENDRIGH C.S. Circadian rhythms and the circadian organization of living systems.Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960;25:159-84.

Wever, R. (1975). "The circadian multi-oscillator system of man". Int J Chronobiol. 3 (1): 19–55.

Мошкин М.П. Влияние естественного светового режима на биоритмы полярников // Физиология человека. 1984, 10(1): 126-129.

Подготовила Татьяна Морозова

Главная » Полезно знать » Фамилии нобелевских лауреатов по физиологии и медицине. Нобелевская премия по медицине